[发明专利]一种主动靶向αvβ3整合素受体肿瘤细胞的小粒径载药胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种主动靶向αvβ3整合素受体高表达肿瘤细胞的小粒径载药胶束及其制备方法，其中包括载药胶束，所述载药胶束表面用肿瘤细胞表面过表达的αvβ3整合素受体高亲和力的配体进行修饰，针对抗肿瘤药物的靶向性不足等缺点，设计并构建一种可以靶向αvβ3整合素受体高表达的肿瘤细胞的小粒径药物传输系统(其平均粒径约15nm，PDI<0.2)以实现药物具有主动靶向特定肿瘤细胞并可以使药物快速有效的被细胞摄取，更大程度上让药物发挥药效，并减少药物在全身的分布以及由此产生的毒副作用的目的。

技术领域

本发明涉及药物制剂及肿瘤治疗技术领域，具体涉及一种主动靶向αvβ3整合素受体高表达肿瘤细胞的载药胶束及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤一直困扰着人类的健康，根据2018年世界卫生组织的最新统计数据显示，2018年全世界新增大约1808万名癌症患者，目前尚未有治愈癌症的化学药物或天然药物，绝大多数的化疗药物都没有选择性，这些药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常的细胞产生杀伤作用，因此会产生严重的副作用，比如，紫杉醇对骨髓有抑制作用，阿霉素会产生较为严重的心脏毒性，等等。因此开发全身毒性较小且具有主动靶向功能的抗癌药物制剂对于肿瘤治疗具有重要的意义。

在抗肿瘤领域中，已有一些载药胶束或脂质体上市或正在进行临床试验，然而这些胶束或脂质体产品大多均不具有主动靶向的功能。由于，针对胶束完全可以通过药物制剂手段在其表面进行多肽或者抗体的修饰使其功能化而具有靶向特定组织或细胞的能力。因此，开发具有主动靶向功能的载药胶束将成为一种非常具有临床应用前景的制剂技术，具体来讲，可以通过肿瘤表面特异性蛋白有高亲和力的肽链对胶束表面进行修饰，进而使其具有靶向肿瘤的作用，这样可以使药物在肿瘤区域以更高的浓度去蓄积并被肿瘤细胞所摄取，从而实现更好的抗肿瘤疗效。

DSPE-PEG2000作为FDA批准的药用高分子材料，其不仅具有很好的生物相容性，而且其可以通过自主装将药物包载于DSPE-PEG形成的胶内核中而制备成纳米药物，同时胶束外壳的亲水PEG链具有很好的水化作用而使胶束不容易在注射入血后被体内被的网状内皮系统所清除，从而可以实现药物经在血液中的长循环作用。

cRGDfK肽链具有对整合素受体αvβ3高度亲和力和较低的免疫原性，相比于RGD由于其具有更好的刚性，所以其靶向特异性受体的功能会更强，(Monique Aumailley,MarionGurrath,Gerhard Müller.Arg-Gly-Asp constrained within cyclic pentapeptides:strong and selective inhibitors of cell adhesion to vitronectin and lamininfragment P1.FEBS Lett 1991；291(1):50-4.Marion GURRATH,GerhardHorstKESSLER.Conformationactivity studies of rationally designed potent anti-adhesive RGD peptides.Eur J Biochem 1992；210(3):911-21.Martin Pfaff,KirstenTangemann,Beate Muller Selective recognition ofcyclic RGD peptides of NMRdefined conformation by alpha IIbbeta 3,alpha v beta 3 and alpha 5 beta 1integrins.J Biol Chem1994,269(32):20233-8.)因此将其应用靶向制剂不失为一种很好的策率，具体来讲，可以将其通过化学合成手段与高分子材料进行拼接，在通过药物制剂手段将其修饰于胶束的表面，这样就可以使胶束具有靶向特定细胞或蛋白的性质。