[发明专利]2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑(2‑氨基‑5‑溴‑苯甲酰基)吡啶的合成方法，包括以下加工步骤：S1、4‑溴‑2‑溴甲基苯酚为初始原料在非质子溶剂中与MEMCl反应得到4‑溴‑2‑（溴甲基）‑1‑（（2‑甲氧基乙氧基）甲氧基）苯；S2、上述4‑溴‑2‑（溴甲基）‑1‑（（2‑甲氧基乙氧基）甲氧基）苯与硼酸三甲酯在催化剂作用下反应制得硼酸化合物（5‑溴‑2‑（（2‑甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）硼酸；S3、在上述（5‑溴‑2‑（（2‑甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）硼酸中添加2‑溴吡啶与[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，制得2‑（5‑溴‑2‑（（2‑甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）吡啶。本发明原子利用率高、溶剂可以回收对环境友好，收率高，操作便捷，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法。

背景技术

2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶，化学式为：

2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶是静脉麻醉药物瑞马唑仑（ReMiMazolaM）关键中间体。

瑞马唑仑是由德国Paion公司开发的一种短效GABAa 受体激动剂，用于手术中的全身麻醉。该药结合了咪达唑仑的安全性与异丙酚（丙泊酚）的有效性

用于患者的静脉麻醉，效果比丙泊酚更佳，并且适应症可扩展至镜检时镇痛、术前麻醉和ICU镇静。

目前已报道的合成方式由专利EP1183243最先公开：

此方法指出向-40℃的正丁基锂的己烷和乙醚溶液中，约30分钟内加入2-溴吡啶。然后滴入5-溴邻氨基苯甲酸的四氢呋喃溶液。反应完后处理浓缩至黑色油，然后通过快速色谱法纯化得到棕色固体状的所需化合物。

这种方法，需要使用到正丁基锂，乙醚这些极度易燃易爆的危险物质，且需要零下40℃，对设备有很高要求，给生产带来极大的危险和不便。

发明内容

本发明目的在于提供一种2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法，该2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法反应温和不需要高温也不需要特种设备，收率高，提纯简单,适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法，包括以下加工步骤：

S1、4-溴-2-溴甲基苯酚为初始原料在非质子溶剂中与MEMCl反应得到4-溴-2-（溴甲基）-1-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苯， 4-溴-2-溴甲基苯酚与MEMCl的摩尔比为1:1.05~1:1.5；

S2、上述4-溴-2-（溴甲基）-1-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苯与硼酸三甲酯在催化剂作用下反应制得硼酸化合物（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）硼酸；

S3、在上述（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）硼酸中添加2-溴吡啶与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，制得2-（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）吡啶，（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）硼酸与2-溴吡啶的摩尔比为1:1~1:1.5；

S4、2-（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）吡啶在70~90℃的条件下，选择性氧化亚甲基5~10小时得到（2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）-5-溴苯基）(吡啶-2-基)甲酮，2-（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苄基）吡啶与氧化剂的摩尔比为1:1~1:2；

S5、（2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）-5-溴苯基） (吡啶-2-基)甲酮用四氯化钛/二氯甲烷脱除MEM保护基，得到中间体；