[发明专利]（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种（R）‑5‑甲基吡咯烷酮‑2‑酮的合成方法，包括以下加工步骤：S1、将乙酰丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚和催化剂加入溶剂中，反应1~5小时得到（R）‑4‑羟基戊酸甲酯；S2、将S1中得到的（R）‑4‑羟基戊酸甲酯加入反应器，通入氨源和雷尼镍，加压催化得到（R）‑4‑氨基戊酸甲酯；S3、将（R）‑4‑氨基戊酸甲酯加入溶剂中，并加入碱性催化剂，升温至30~80℃，反应0.5~5小时，得到目标产物（R）‑5‑甲基吡咯烷酮‑2‑酮，所述步骤S1中溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃的一种或多种。本发明原料易得、原料价格低、原子利用率高、纯度好易纯化，化学合成手性中心无需拆分，收率高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法。

背景技术

（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮，化学式为：

（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮是心衰药沙库巴曲（sacubitril）的中间体。

沙库巴曲（sacubitril）,原研公司是Novartis，上市时间：FDA 2015/7/7，EMA2015/11/19，适应症：sacubitril与缬沙坦联合用于心脏衰竭的治疗。心力衰竭（heartfailure）简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。

目前我国大概有1500万左右的心衰患者。2016年较大规模的地区性慢性心衰患病率调查显示，我国慢性心衰患病率已达到1.61%。住院病死率占心血管疾病住院死亡的40%，高于总体的心血管病死率，约50%的心衰患者在诊断之后的5年内死亡。我国35岁到70岁的成人，心衰发病率大概是0.9%。八十岁老年人心衰的发病率是12%，住院的病死率大概在1%。

文献公开的合成方法：（Advanced Synthesis and Catalysis, 2018, vol. 360,# 4, p. 686 – 695 ） Mourelle-Insua, Ángela; Zampieri, Luiz Arthur; Lavandera,Iván; Gotor-Fernández, Vicente，由乙酰丙酸甲酯经过多种生物酶催化得到产品，收率和手性纯度较高。但是目前生物酶技术在国内尚未普及开来，生物酶对于不同的底物还需要进行针对性的修饰，普适性不强，开发难度较高，需要大量的时间和资金去完成酶修饰工作。并且生物酶的活性需要特定外在条件去维持，否则就会失活造成损失。目前（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮合成方法存在原子利用率低、生产成本高、原料价格昂贵等问题。因此，如何开发一种生产成本低、原子利用率高的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮合成方法成为本领域技术人员的研究方向。

发明内容

本发明目的在于提供一种（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，该（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法大大提髙了对环境的友好度,降低了生产成本，并避开了生产中使用过氧化物的风险适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，包括以下加工步骤：

S1、将乙酰丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚和催化剂加入溶剂中，反应1~5小时得到（R）-4-羟基戊酸甲酯；

S2、将S1中得到的（R）-4-羟基戊酸甲酯加入反应器，通入氨源和雷尼镍，加压催化得到（R）-4-氨基戊酸甲酯，雷尼镍用量为（R）-4-羟基戊酸甲酯质量的10%；