[发明专利]一种3-乙酰基-2;5-二氯噻吩的合成方法

说明书

本发明公开一种3‑乙酰基‑2,5‑二氯噻吩的合成方法，属于有机合成领域：将1‑甲基‑4氯丁烯醛加入到甲醇溶液中，降温加入甲醇钠，滴加硫代乙酰氯后，升温反应得到3‑乙酰基‑2,5‑二氯噻吩。本发明具本发明操作简便，生产中绿色环保，所得的产品收率较高，更适于规模化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法。

背景技术

3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法,分子式：C₆H₄ClOS，分子量：195.07。

布林佐胺是一种碳酸酐酶抑制剂，由爱尔康研发。1998年4月1日获美国食品药品管理局批准，2000年3月9日获欧洲药物管理局批准，2002年10月8日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市。布林佐胺通过抑制眼睫状突的碳酸酐酶，减少碳酸氢盐离子的生成，随后减少钠和水的输送从而减少了房水分泌，最终降低了眼前房内压。该药适用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压。也可用于防治激光手术后的眼压升高。可作为对β-阻滞剂无效，或有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β-阻滞剂的协同治疗药物。

目前市场上制备3-乙酰基-2,5-二氯噻吩主要方法，是以噻吩为原料，通过与磺酰氯反应得到2,5-二氯噻吩，再与乙酰氯进行傅克酰基化反应得到3-乙酰基-2,5-二氯噻吩。该路线步骤长，且进行傅克酰基化反应过程中废水量大，后处理过程繁琐，总收率低，不利于进行大规模工业化生产。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法。该制方法解决了传统的3-乙酰基-2,5-二氯噻吩合成过程中步骤上，废水量大，生产成本高，产品纯度差的问题，具有操作简单、环境友好、收率高、产品纯度好的优点。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法，包括如下步骤：

(a)在有机溶剂中加入1-甲基-4-氯丁烯醛，搅拌溶解，降温至-15至-10℃，形成溶液；

(b)在步骤(a)得到的溶液中，分批加入无机碱，保持温度在-15至-10℃，0.5-1h滴完；

(c)滴加完毕后，升温至0-10摄氏度，反应时间0.5-1h；

(d)反应结束后，滴加硫代乙酰氯溶液反应，1-2小时滴完；

(e)滴加完毕后，升温至60-80摄氏度，反应1-2小时；

(f)反应结束后，减压脱出有机溶剂，加水洗涤，分液；

(g)将得到有机相减压精馏，取80-90℃馏分段，得到3-乙酰基-2,5-二氯噻吩。

所述步骤(a)中有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种。

所述步骤(b)中所述的无机碱为氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，甲醇钠，乙醇钠，氰化钠中一种或者几种。

所述步骤(a)中1-甲基-4-氯丁烯醛与有机溶剂的用量比为：1：5-10。

所述步骤(b)中1-甲基-4-氯丁烯醛与无机碱的质量比为：1：0.5-2；

所述步骤(b)1-甲基-4-氯丁烯醛中与硫代乙酰氯的质量比为：1：0.5-2。

所述步骤(f)中1-甲基-4-氯丁烯醛中与水的质量比为1:0.5-2。

本合成方法的反应机理如下：