[发明专利]一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺

说明书

本发明公开了一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺，包括如下步骤：(1)将SM‑1与羟胺水溶液和三乙胺加入无水乙醇中，反应得到中间体TAK1；(2)将TAK1、三乙胺和二氧六环配置成均相溶液A；(3)将固体光气和二氧六环配置成均相溶液B；(4)将氢氧化钠溶于水配置成均相溶液C；(5)将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器I，混合后通入微结构反应器I；(6)在步骤(5)进行的同时，将均相溶液C和微结构反应器I流出液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器II，混合后通入微结构反应器II；(7)收集微结构反应器II的流出液，得到产物阿齐沙坦。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺。

背景技术

阿齐沙坦(ァジルバ錠)由日本武田制药开发的血管紧张素II受体拮抗剂，已经获得日本的上市批准。阿齐沙坦的降压效果比同类型沙坦类药物更加明显，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。化学名称为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。阿齐沙坦为白色至淡黄色结晶或结晶性的粉末。易溶于N，N-二甲基乙酰胺，略溶于甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于水。阿齐沙坦属于水难溶性药物，在水中的溶解度为0.014mg/ml，属于Biopharmaceutics Classification System(BCS)II类药物。

阿齐沙坦合成工艺现有技术方案如下：

路线1：

路线1以3-硝基-2-羧基苯甲酸-1-甲酯为起始原料，将其经过酯化、取代、水解、还原、闭环反应制备得到中间体SM-1，SM-1经过羟胺加成反应得到中间体TAK1，TAK1经过氯乙酰乙酯发生取代及酯交换反应闭环形成TAK3，TAK3经过氢氧化钠水解得到目标化合物阿齐沙坦。该线路起始原料简单，但是线路太长、操作繁琐，质控较难，反应产率较低，且反应皆为间歇式反应过程，自动化程度低。

路线2：

路线2以2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)为起始原料，反应经过羟胺加成反应得到中间体TAK1，TAK1与氯甲酸-2-乙基己酯再经过二甲苯为溶剂发生闭环反应制备得到TAK3，TAK3经过氢氧化钠水解得到目标化合物阿齐沙坦。该线路以SM-1为起始原料，SM-1为坎地沙坦酯的合成中间体，目前市场上可以广泛得到，供应充足。但该路径发生闭环反应制备TAK3时使用的氯甲酸-2-乙基己酯原料获取困难，成环反应步骤较为复杂，且反应皆为间歇式反应过程，自动化程度低。

因此，需要开发一种更为简单、自动化程度高，适用于工业生产的制备阿齐沙坦的合成工艺。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺，合成路线如下：

本发明以2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)为起始原料，反应首先经过羟胺加成反应得到中间体2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯开咪唑-7-羧酸甲酯(TAK1)，TAK1直接与固体光气发生成环反应制备得到TAK3，TAK3经过氢氧化钠水解得到目标化合物阿齐沙坦。

上述在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺，具体包括如下步骤：