[发明专利]一种神经导向因子Sema在制备治疗骨关节炎注射剂中的应用

说明书

本发明公开了一种神经导向因子Sema在制备治疗骨关节炎注射剂中的应用，所述神经导向因子Sema选自Sema 3a蛋白，Sema 3a蛋白可以选自天然蛋白或重组蛋白。另一方面，本发明公开了一种基于神经导向因子Sema的注射剂及其制备方法，所述注射剂包括神经导向因子Sema和磷酸盐缓冲溶液，所述神经导向因子Sema在磷酸盐缓冲液中的浓度为5‑10μg/mL。临床试验证明，本发明制备的注射剂对早期退行性骨关节炎患者有良好的治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种神经导向因子Sema大分子蛋白在制备治疗骨关节炎注射剂中的用途。

背景技术

骨关节炎(OA)是指以软骨丢失及伴有关节周围骨反应为特点的一种滑膜关节病，又称骨关节病、退行性骨关节病、肥大性或增生性关节炎等，是全球范围内最常见的风湿性疾病。骨关节炎是由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生。骨关节炎是中老年人群中最常见的关节疾病，调查研究显示，60岁以上的人群中患病率可达50％，75岁以上人群中则达80％，该病致残率高达53％，调查显示，骨关节炎已成为老年人致残头号杀手。

骨关节炎病症大多起病隐袭，进展缓慢，受累关节可间断出现轻中度钝痛，且所述病症可因过度活动、气候变化等原因诱发或加重，严重者症状体征明显且持续不缓解，甚至出现关节畸形、功能障碍。

骨关节炎的治疗目的是减轻症状，延缓关节结构改变，维持关节功能，提高生活质量。2000年ACR制定的OA治疗指南以及欧洲风湿病学会联盟(EULAR)对膝OA治疗的建议基本都是三个方面，即非药物治疗、药物治疗、手术治疗。其中，在药物治疗中非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类化学结构不同的具有抗炎、止痛、解热等功能的非类固醇药物，常用于骨关节炎的治疗。值得注意的是，一些试验观察到某些NSAIDs抑制软骨合成，加速软骨退化，此外，口服非甾体抗炎药经常会导致胃肠道问题(尤其是对于老年患者)，长期使用通常伴有肾脏、肝脏和其他功能异常。除了NSAIDs，类固醇类药物由于可迅速改善症状而经常应用于骨关节炎治疗，但频繁使用类固醇药物可能损害关节，所以应慎重考虑类固醇注射治疗。其次，使用透明质酸注射液关节腔内注射，即粘弹性补充疗法在治疗骨关节炎病症中越来越普遍，在中国销售的关节腔内注射制剂含鸡冠花来源的透明质酸钠，平均分子量为800,000道尔顿。其虽然具有缓解疼痛、抗炎特性、改善关节活动度、暂无严重药物不良反应等效应，但却无法抑制骨关节炎进程且仅对早期骨关节炎有效。

Semaphorin蛋白家族是一类以半胱氨酸富集区域为特征的一组分泌型或膜相关的蛋白家族,最初作为影响神经发育的神经轴突导向因子而被发现，Semaphorin是一大类分泌型或跨膜型糖蛋白分子，参与机体多项重要生理过程的调节，包括调控神经系统的轴突发育、血管形成、骨分化、心血管发育等。根据其组成特点将其分为8型，其中有部分家族蛋白分子参与免疫功能的调节从而将其命名为Immune Semaphorin，如Semaphorin 4D(Sema4D，又名CD100)、Semaphorin 3A(Sema3A)、和Semaphorin 7A(Sema7A)等。其中，Sema3A最早被发现，也是最经典的Sema家族成员之一，可调控和引导神经轴突的生长。近年来研究发现Sema3A除发挥神经轴突导向作用外，还与细胞迁移、肿瘤生长、血管生成、骨代谢及免疫调节等多种机体的病理生理现象密切相关。

非专利文献“Semaphorin 3A在类风湿关节炎患者血清及外周血单个核细胞中的表达及意义”中提到Semaphorin3A(Sema3A)在类风湿关节炎(RA)患者外周血及血清中的表达水平，探讨Sema3A在RA发病机制中的作用。结果显示RA患者血清Sema3A水平显著高于健康人，且血清Sema3A水平与血小板计数、ESR、IgM、类风湿因子、HRF-IgG呈正相关。