[发明专利]Sigma-2荧光配体的制备及应用

说明书

本发明主要涉及一系列sigma‑2荧光配体的合成及其在药学、医学领域中的应用。具体而言，本发明涉及一系列含有苯并吡喃结构的化合物并对sigma‑2受体具有高亲和活性和选择性。这些化合物对sigma‑2受体具有很好的亲和活性，对高度表达sigma‑2受体的肿瘤细胞、阿尔茨海默病患者脑细胞等具有诊断和治疗作用。

技术领域

本发明涉及肿瘤、阿尔茨海默病等的诊断或治疗，特别涉及新的sigma-2荧光配体化合物，其制备方法及其在药学、医学领域中的应用。

背景技术

sigma-2受体在肿瘤细胞中高度表达，其在扩增肿瘤细胞中的密度比在正常细胞中高处高于10倍以上(Br J Cancer 2000,82,1223-1232；British JCancer 1999,81,925-933)。因此，sigma-2受体被认为是肿瘤细胞扩增的生物标记(biomarker)。选择性的sigma-2配体化合物可以作为探针(如荧光标记，放射性标记等)用来诊断肿瘤的状态，即恶性还是良性(Med Res Rev 2014,34(3),532–566,2014；Biochimica et Biophysica Acta 2015,1848,2703–2714)。

β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)分子量约4kDa，由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而来，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。Aβ的沉积不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破环和微循环的变化等，是阿尔茨海默病(AD)患者脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。现阶段对阿尔茨海默病的诊断主要是通过一些智力/记忆的测试，还没有可靠的生物化学诊断的方法。这种智力或记忆的测试的诊断非常滞后，主观性强，没法量化。因此，发展一种科学、能够量化甚至精确定位的诊断方法迫在眉睫。

研究发现sigma-2受体在AD患者的大脑中表达也明显升高(PLOSONE,2014,9(11):e111898)。Aβ呈现浓度依赖性地结合到sigma-2受体而且明显诱导sigma-2受体的表达，且这种诱导作用也呈现时间和浓度相关性(PLOS ONE,2014,9(11):e111899)。sigma-2受体拮抗剂不但能够有效阻止Aβ结合到神经细胞，且能够解离已经结合到神经细胞上的Aβ蛋白(PLOS ONE,2014,9(11):e111898,PLOS ONE,2014,9(11):e111899,J Neurochem.2017,140(4),561-575,Neurosci.Lett.2019,691,3-10)。因此，sigma-2受体是抗AD药物的一个有效靶点，sigma-2拮抗剂能够有效阻止和逆转Aβ的结合和沉积，对治疗AD具有应用价值。由于sigma-2受体在阿尔茨海默病人大脑的高度表达，sigma-2配体化合物有可能开发成显影试剂用于阿尔茨海默病的早期诊断。

大量研究已经表明肿瘤细胞(如乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌)在癌变过程中高度表达sigma-2受体(比周围的正常组织高出10倍以上)，因此，对sigma-2受体具有高度亲和力的化合物能够选择性地结合到高度表达sigma-2受体的肿瘤细胞。目前乳腺癌的诊断主要依靠放射显影(如CT，具有辐射副作用)、观摩、活检(需要侵入取样)等手段。这些方法的主要缺点在于其成本高、精确度低(假阳性、假阴性高)、对身体损害大。

本发明涉及的是一系列具有荧光结构的，对sigma-2受体具有高亲和活性和选择性的化合物，这些化合物能够有效地、选择性地结合到sigma-2受体，利用其发射荧光的特征从而可应用于肿瘤的诊断。这些化合物能够拮抗Aβ在神经细胞中的结合，阻止其引起的信号传导和细胞毒性，对AD具有诊断、治疗或改善作用。

发明内容

本发明主要涉及一系列sigma-2荧光配体，包括其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其制备方法，以及这些化合物在肿瘤的诊断，阿尔茨海默的治疗、预防和/或诊断中的应用。特别地，本发明的化合物可以选择性地与sigma-2受体结合。