[发明专利]一种高纯度的泊沙康唑的精制方法

说明书

本发明公开了一种泊沙康唑的精制方法，包括(1)将泊沙康唑粗品溶解于混合溶剂乙酸乙酯和丙酮中，控制温度在45～50℃至泊沙康唑全溶解；(2)加入活性炭脱色，过滤，滤液降温至‑10～0℃析晶，养晶；(3)过滤，并用丙酮洗涤过滤出的固体，真空干燥得到精制的泊沙康唑。通过本发明的精制方法，所得的泊沙康唑纯度能够达到99.9％以上，总杂质和单个杂质分别控制在0.1％，0.05％以内，产品的质量得到了显著的提高，且精制过程操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及抗真菌药物泊沙康唑的精制方法。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole)是2007年被美国FDA批准上市的用于免疫力低下患者或患有其他抗真菌剂如两性霉素B（amphothericinB），氟康唑，伊曲康唑无效的患者，和对这些抗菌剂不耐受的患者。抗真菌谱包括：念珠均属（Candida），毛霉菌素(Mucor)，曲霉菌素（Aspergillus），镰刀菌属，球孢菌属引起的侵入型真菌感染，为深部真菌感染的预防和治疗提供了一种新的治疗选择。

泊沙康唑化学名称为2,5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-（2,4-二氟苯基）-4-[[4-[4-[1-[(1-[（1S,2S）-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-D-苏-戊糖醇，结构如下：

有机化合物作为药物用于临床需要非常高的纯度，将药用化合物中的各种类型杂质控制到药典标准以下，符合上市销售标准是一个复杂而精细的过程。

泊沙康唑的结构复杂，分子中涉及4个手性中心，需要经过多步化学反应才能得到该化合物，合成过程中会引入系列的杂质，其中包括：

1、未反应完全的中间体；

2、原料和中间体中带入的杂质；

3、在合成过程中发生副反应产生的杂质；

4、中间体和泊沙康唑产生的降解杂质。

现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的泊沙康唑的精制方法，以克服上述缺点。

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种泊沙康唑的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，提高泊沙康唑的纯度，本明提供了一种泊沙康唑的精制方法，能够提高产品质量，适合于工业化大生产。

一般而言，常规分离方法有，例如包括反应混合物的冷却，然后经过滤收集结晶的方法；包括加热结晶，并用溶剂洗涤，然后蒸馏除去溶剂并冷却获得结晶的方法；溶剂萃取法；稀释法；重结晶法；柱色谱；制备薄层色谱等方法。而各种分离纯化方法以及多种条件参数又可能存在多种多样组合性和不可预测性。

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，意外发现了一种泊沙康唑的精制方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。

本发明提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得的泊沙康唑粗品、市售的泊沙康唑原料药或本发明技术方案制备的泊沙康唑粗品的精制，本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料药泊沙康唑的纯度：

(1)将泊沙康唑粗品溶解于混合溶剂乙酸乙酯和丙酮中，控制温度在45～50℃至泊沙康唑全溶解。

(2)加入活性炭脱色，过滤，滤液降温至-10～0℃析晶，养晶；

(3)过滤，并用丙酮洗涤过滤出的固体，真空干燥得到精制的泊沙康唑。