[发明专利]一种通过建立QSAR模型预测化学品以斑马鱼胚胎为受体的毒性的方法

说明书

本发明公开一种通过建立QSAR模型预测化学品以斑马鱼胚胎为受体的毒性的方法。在已知化合物分子结构的基础上，仅通过计算具有结构特征的分子描述符，应用所构建的QSAR模型，即能快速、高效地预测化合物的以斑马鱼胚胎为受体的半数致死浓度，该方法简单快捷、成本低，且能节省实验测试所需的人力、物力和财力。本发明依据经济合作与发展组织关于QSAR模型的构建和使用导则进行建模，运用简单、透明的多元线性回归分析方法，易于理解和应用；具有明确的应用域、良好的拟合能力、稳健性和预测能力，能够有效地预测应用域内化合物的以斑马鱼胚胎为受体的半数致死浓度，为化合物的生态风险性评价和管理提供必要的基础数据，具有重要的意义。

技术领域

本发明涉及一种通过建立QSAR模型预测化学品以斑马鱼胚胎为受体的毒性的方法，属于生态风险评价测试策略技术领域。

背景技术

化学品半数致死浓度是指引起半数动物死亡所需的浓度，用LC₅₀表示。常用来表示急性毒性的大小。化学物质的急性毒性越大，其LC₅₀值越小。化学品对水生生物的毒性信息是化学品风险评估和优先污染物筛查的关键指标之一。斑马鱼的鱼胚毒性(FET)试验被广泛用于评估化学品的急性毒性。

日常消费品中有多种合成化学品可能对水生物种有毒害作用。化学品的生态风险评价是控制和预防合成化学品对水生生物危害的必要措施。如今，水生物种(如鱼类)的半数致死浓度(LC₅₀)是一个不可或缺的生物终点。然而，现有的生态毒性数据数量很少。LC₅₀数据通常是根据标准化测试协议从实验测量中获得的，在大多数情况下，标准化测试协议有着耗时长、成本高、易出错等缺点。因此，按照标准化的动物实验方案获取所有现有化学品的LC₅₀数据是不现实的。与化学品注册、评估、授权和限制(REACH)有关的很多国际法规已经批准了计算技术的应用，以取代动物试验。因此，发展非实验技术以便高效快捷地获取物质分子结构参数值，以满足有机化学品生态风险评价和管理的需求是十分必要的。

在计算方法中，定量结构活性关系(QSAR)是一种能够及时、低成本地提供毒性数据的非动物实验方法。由于QSAR技术有助于实现有毒有害化学品污染管理的“预先防范原则”，能够减少或替代相关实验，弥补实验数据的缺失，降低实验费用，在世界各国有毒有害化学品生态风险性评价和管理方面得到了广泛的开发。2004年经济合作与发展组织(OECD)正式确定了QSAR模型发展和使用的导则，具体如下：(1)具有明确定义的环境指标；(2)具有明确的算法；(3)定义了模型的应用域；(4)有适当的拟合度，稳定性和预测能力；(5)最好能够进行机理解释。

目前已构建的毒性模型虽然有其自身的特点，也存在一些不足之处。这些不足主要体现在以下几个方面：第一，目前还没有用斑马鱼或者斑马鱼胚胎毒性数据针对大范围化合物建立预测毒性的QSAR模型。有研究使用黑头呆鱼的毒性数据针对大范围化学品建立QSAR模型。但黑头呆鱼体型较大，对化学品敏感性不强，且其实验易受繁殖季节影响，毒性数据质量波动性较大。所以以大型鱼类为受体构建出的模型可能对毒性较小化合物的预测效果一般。第二，目前用斑马鱼胚胎数据建立的模型只针对具有相似毒性的化合物。具有相似结构特性的化合物毒性差异也会较小。有研究利用胚胎毒性数据针对毒性较弱的化学物质建立模型。但没有针对大范围毒性数据建立模型的研究。第三，模型机理不够透明。基于支持向量机等复杂建模方法建立的QSAR模型具有良好的毒性预测能力。然而，这些方法的模型机理不够透明，无法将化学品的毒性与描述符的关系用明确的数学表达式呈现出来，难以对模型进行机理解释，因此不宜被接受和推广使用。

基于作用方式(MOA)建立的QSAR模型与生物学终点之间存在令人满意的相关性。因此，了解化学物质的毒性机理及其内在危险因素，根据作用方式对化学品进行初步分类，可以获得准确的毒性预测模型。

鱼类胚胎已成为生态毒理学和毒理学研究的热点。以斑马鱼胚胎为材料的鱼胚急性毒性试验(FET)最近被经济合作与发展组织(OECD)采纳为技术指导方针TG 236。