[发明专利]一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微球及其制备方法

说明书

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，具体公开了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微球及一种注射用缓释微球的制备方法。所述微球由双羟萘酸加兰他敏和丙交酯‑乙交酯共聚物构成。采用混合溶剂体系介入的O/W单乳化‑溶剂挥发法制备了注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微球，微球形态良好、粒径均匀、具有独特核壳结构，载药量包封率高，释放周期可控，能满足临床上不同给药周期的需求；所述微球制备方法简单、可行，满足现代工业规模化生产的需求。

技术领域

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，具体涉及一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微球及一种注射用缓释微球的制备方法。

背景技术

加兰他敏于2001年2月被FDA批准用于治疗轻、中度阿尔茨海默病(ALzheimer'sdesease,AD)患者，目前已成为治疗老年性痴呆的首选药物。加兰他敏作为第二代乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂，具有较高特异性，主要作用于AchE的催化位点，构效关系为：(1)分子结构中的羟基与AchE中GLu199形成氢键，环己烯环的双键与AChE中Trp84形成p-p键，进而对AchE产生抑制作用；(2)分子结构中N-末端烷基化的修饰有利于接近AchE的催化位点的底部，对AchE抑制起到非常重要的作用。

加兰他敏自由碱在空气中不稳定，在制剂中通常使用该化合物的药学上可接受的盐。目前现有技术所公开的加兰他敏加成盐化合物中，仅有加兰他敏的氢溴酸盐。由于加兰他敏的生物半衰期较短，市售剂型给药较为频繁：氢溴酸加兰他敏片(5mg，4次/Day)、氢溴酸加兰他敏分散片(4mg，2次/Day)、氢溴酸加兰他敏胶囊(5mg，4次/Day)、氢溴酸加兰他敏口服溶液(10mg/mL，2次/Day)；氢溴酸加兰他敏缓释片实现了24小时的缓释周期，但是由于AD需要长期治疗，患者的记忆力衰退，现有的口服剂型，经常出现漏服或多服的现象，造成血药浓度波动大，恶心、呕吐、腹泻等外周胆碱能神经兴奋所致的不良反应明显，治疗顺应性差，达不到理想的治疗效果。

长效缓释制剂是一种高端创新剂型，活性药物分子随着载体材料在给药部位的降解，缓慢地释放出来，经吸收进入血液循环，并且可根据材料的分子量、聚合度、单体比例等因素来控制药物释放速度，达到长效、控释的给药目的，显著降低了给药频率，提高了患者的治疗顺应性。CN108721252A公开了一种单乳化-溶剂挥发法制备阿戈拉美汀长效注射缓释微球，该微球含有阿戈拉美汀和生物可降解的丙交酯-乙交酯聚合物(PLGA)，可以维持血药浓度在5ng/ml以上30天以上，但存在实际载药量与包封率较低的问题。周苗苗等在文献不同混合溶剂对丹参酮Ⅱ_A-PLGA微球的影响中使用二氯甲烷与二氧六环、乙酸乙酯、丙酮等混合溶剂，通过O/W乳化法制备微球，可以实现长效缓释的目的，但微球制剂稳定性差，载药量低，药物在微球表面分布较多，容易引起突释，且未对残留有机溶剂进行考察。CN101703482B公开了一种振动喷嘴法结合乳化法(O/W)-溶剂挥发法制备加兰他敏长效缓释注射微球组合物，药物释放周期可长达一个月。该方法的优点是能够集中控制微球的粒径，但存在着如下缺点：(1)O/W乳化-溶剂挥发法的微球制备工艺，适合脂溶性药物的微球包封。为了降低氢溴酸加兰他敏的水溶性，需要将其进行中和转化成自由碱作为原料，但是碱基加兰他敏在空气中不稳定，易氧化降解，需-20℃低温、充氮隔氧保存，这对于生产应用极为不便；加兰他敏自由碱水溶性较高，导致微球包封率偏低，达不到80％的指导要求。简单地采用提高油相PLGA浓度的措施，油相黏度过高，粘附损失大。(2)振动喷嘴法的关键控制环节是喷嘴的大小，振动频率、油相流速等参数选择。制备过程中，参数略有偏离，易产生喷嘴堵塞、微球粘连成团等现象，为微球的制备过程增加了较大的难度系数，不利于工艺的放大应用。专利申请号为201811437827.3与201811437836.2的专利文献公开了一种双羟萘酸加兰他敏；相对于氢溴酸加兰他敏，双羟萘酸加兰他敏显示出独特的优点：显著降低的水中溶解性、良好的吸湿性、较低的吸附性、较好的压片成型性、无苦涩味，较好的稳定性，但是尚未应用于长效缓释注射剂的研发。

发明内容