[发明专利]一种新型色胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

一种新型色胺衍生物，其特征在于化学结构式为：本发明把具有抗神经炎症作用的脑内色胺类激素片段与非甾体抗炎药水杨酸及其衍生物进行分子骈合，一方面可以抑制COX作用，另一方面可以抑制iNOS、炎症因子的产生以及免疫细胞的活化，通过多种机制共同抑制炎症的发生发展。同时又可以去除水杨酸类非甾体抗炎药的羧酸基团，降低酸性所引发的胃肠副作用。基于此，本发明通过设计合成一系列化合物，通过酶抑制试验、多种免疫细胞试验和动物体内试验研究，证明本发明所合成的化合物有较好的抗炎及镇痛活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种色胺衍生物类化合物及其制备方法， 以及其盐在制备抗炎、镇痛药物中的应用，可被用于预防和/或治疗外周炎症和/ 或中枢神经系统炎症的药物。

背景技术

色胺类激素因具有广泛的药理活性而受到关注，例如，脑内神经递质5-羟色 胺(5-HT)和褪黑素具有强抗氧化和清除自由基的特性，从而起到抗炎，防止 线粒体损伤和凋亡等作用。其中褪黑素被证实具有抑制NO产生，调节JNK活 化、Akt/ERK/CREB信号失调来改善突触功能障碍、记忆障碍、神经炎症和神经 变性等。临床上用于偏头疼的药物阿苏马曲坦，阿莫曲坦，均通过色胺类激素结 构进行修饰改造得到一系列具有抗神经炎症的药物。考虑到炎症性疾病多数机制 复杂，本研究把具有抗神经炎症作用的脑内色胺类激素片段与非甾体抗炎药水杨 酸及其衍生物进行分子骈合，一方面可以抑制COX作用，另一方面可以抑制 iNOS、炎症因子的产生以及免疫细胞的活化，通过多种机制共同抑制炎症的发 生发展。同时又可以去除水杨酸类非甾体抗炎药的羧酸基团，降低酸性所引发的 胃肠副作用。已有研究证实5-HT与一系列非甾体抗炎药通过氨基和羧酸基之间 形成一种酰胺键相结合得到NSAID-5-HT类似物，可以有效地抑制COX-2、FAAH 和TRPV1三个靶点，可用于镇痛药物的开发。有数据表明N-水杨酸色胺结构有 抗癫痫、惊厥和镇痛等作用，还可以降低LPS诱导的ERK1/2磷酸化水平和NF- κB核易位从而抑制炎症细胞炎症因子的释放。根据该类化合物的这些生物活性 研究，我们发现色胺类激素与水杨酸类结构相拼接，抗炎活性保持较好，但抗炎 构效关系研究还不够深入以及动物体内抗炎活性研究存在缺失，导致该类化合物 疗效和应用依然不够明确。所以本研究通过不同色胺类激素的衍生物和水杨酸衍 生物进行拼合，选择性修饰水杨酸苯环上的取代基，调整羟基结构单元，获得抗 炎活性更高的化合物27个，通过体外酶抑制试验、细胞水平试验、动物模型证 明该类化合物具有一定的预防和/或治疗外周和中枢炎症以及镇痛的作用，且毒 性低，药代动力学特征优良。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺点而提供一种具有抗炎 症性疾病的色胺衍生物，该化合物可被用于预防和/或治疗外周炎症和/或中枢神 经系统炎症的药物。

本发明的另一目的是提供上述新型色胺衍生物的制备方法。

本发明的另一目的是提供上述新型色胺衍生物的盐类化合物。

本发明的另一目的是提供上述新型色胺衍生物盐类化合物的用途。

为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：

一种新型色胺衍生物，其化学结构式为：

其中X为羟基、疏基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯胺基中的一种，N为 甲基苯氨基；

R1为甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子其中一种的单取代或者是甲基、 甲氧基、羟基、卤素和氢原子多个基团的组合取代；

R2为杂环化合物或取代苯基。

所述R2的取代苯基的取代基为甲基、甲氧基，羟基，卤素和硝基其中的一 个基团取代或者甲基、甲氧基，羟基，卤素和硝基多个基团组合取代。

上述新型色胺衍生物的制备方法，具体工艺如下：