[发明专利]一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途在审
申请号: | 201911146186.0 | 申请日: | 2019-11-21 |
公开(公告)号: | CN110963972A | 公开(公告)日: | 2020-04-07 |
发明(设计)人: | 许学农 | 申请(专利权)人: | 苏州明锐医药科技有限公司 |
主分类号: | C07D239/94 | 分类号: | C07D239/94;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/04 |
代理公司: | 苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239 | 代理人: | 丁秀华 |
地址: | 215000 江苏省苏州*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 喹唑啉 衍生物 及其 制备 方法 药物 用途 | ||
1.一种如式I所示的化合物,其为喹唑啉衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物:
2.根据权利要求1所述化合物,其特征在于:所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡甲胺盐或苹果酸盐,或者这些盐的溶剂化物。
3.一种如权利要求1所述化合物的制备方法,包括如下步骤:
(a)7-卤素-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺在碱作用下与3-(吗啉-4-基)-1-丙醇发生取代反应,得到中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺;
(b)中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺经还原反应制得中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺;
(c)中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺在缚酸剂作用下与(2E)-4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯发生酰化反应制得所述式I化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{(2E)-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。
4.一种如权利要求1所述化合物的制备方法,包括如下步骤:
(a)7-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺在碱作用下与4-(3-卤素丙基)-吗啉发生醚化反应,得到中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺;
(b)中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺经还原反应制得中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺;
(c)中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺在缚酸剂作用下与(2E)-4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯发生酰化反应制得所述式I化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{(2E)-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。
5.根据权利要求3所述化合物的制备方法,其特征在于其中所述步骤(a)取代反应的原料7-卤素-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺中的卤素为氟、氯、溴或碘。
6.根据权利要求3或4所述化合物的制备方法,其特征在于其中所述步骤(a)取代反应中的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾。
7.根据权利要求3或4所述化合物的制备方法,其特征在于其中所述步骤(b)还原反应的还原剂为连二亚硫酸钠、水合肼、铁粉、锌粉或钯炭催化下的氢气。
8.根据权利要求3或4所述化合物的制备方法,其特征在于其中所述步骤(c)酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾或碳酸钾;所述步骤(c)酰化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、苯或甲苯。
9.根据权利要求4所述化合物的制备方法,其特征在于其中所述步骤(a)取代反应的原料4-(3-卤素丙基)-吗啉中的卤素为氟、氯、溴或碘。
10.根据权利要求4所述化合物的制备方法,其特征在于所述醚化反应中的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾。
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