[发明专利]作为KRASG12C/SOS1抑制剂的新型订书肽及其用途

说明书

本发明公开了一种作为KRAS^G12C/SOS1抑制剂的新型订书肽及其用途。还提供了包含这些订书肽的组合物以及在癌症的治疗中使用此类肽的方法，本发明所述的订书肽在一定程度上其α‑螺旋构象更稳定；其与KRAS^G12C蛋白具有更高的亲和力；具有较好的抗胰蛋白酶和α‑胰凝乳蛋白酶酶解的能力；另外，本发明所述的订书肽的血浆稳定性大大增强，其源自SOS1蛋白与KRAS蛋白的α‑螺旋结合区，其抑制KRAS蛋白的活化；本发明还涉及它们的制备方法、含有这些订书肽的药物组合物、以及它们单独使用的或与其它化合物组合而用于预防或治疗癌症(例如非小细胞肺癌)的用途。

技术领域

本发明涉及一种订书肽，其衍生自SOS1蛋白与KRAS蛋白的α-螺旋结合区。

背景技术

肺癌是全球癌症死亡的主要原因(Cheng and Planken 2018)，严重危害人类生命与健康，在过去的数十年，肺癌的治疗得到了极大的关注(Wang,Huang et al. 2019)。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80％(Jemal,Bray et al. 2011)，Ras原癌基因是NSCLC中最常见的突变基因(Prior,Lewis et al.2012, Li,Liu et al.2018)，在所有肿瘤中约25％检测到突变(de Castro Carpeno and Belda-Iniesta 2013)，v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS)占肺腺癌RAS突变的90％(John C.Hunter andSudershan Gondi 2015,Rothschild 2015)。大多数致癌形式的RAS损害其固有的GTP酶活性，阻止GTP水解。

RAS基因家族成员编码小GTP酶，其激活参与增殖，分化和细胞存活的各种信号传导途径。当RAS基因中的12,13或61位氨基酸发生点突变时，RAS蛋白具有转化细胞的潜力，NSCLC中97％的KRAS突变涉及12和13位氨基酸，其中第12位的突变占约80％。第12位氨基酸处的突变避免了GAP蛋白刺激KRAS。由于GAP作为加速GTP酶活性的催化剂，该位置的突变减缓了GTP向GDP的转变，增加了GTP水平。RAS蛋白作为分子开关起作用，其在GDP结合的无活性状态和GTP结合的活性状态之间循环，并通过GTP酶活化蛋白(GAP)和鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)介导该循环，其中SOS 1和SOS 2是GEF的成员(BONFINI, KARLOVICH etal.1992,Boriack-Sjodin,Margarit et al.1998,Bos,Rehmann et al.2007)。SOS通过将SOS螺旋发夹直接插入RAS开关或RAS与鸟嘌呤核苷酸之间的水介导相互作用激活RAS(Patgiri,Yadav et al.2011,Leshchiner, Parkhitko et al.2015)。

目前研究抑制KRAS活性的化合物包括破坏效应物例如鸟嘌呤核苷酸交换因子以及针对KRAS^G12C的化合物等，另外也有将蛋白-蛋白相互作用中以多肽二级结构为支撑骨架的折叠亚结构域中的α-螺旋肽单独提取出来，通过化学合成的方法加以构建将有可能得到选择性作用于KRAS蛋白的活性多肽药物先导物。但是多肽片段在离开蛋白质整体结构后将无法稳定形成结合所需的二级结构,而易于形成无规则卷曲构象从而导致结合活性下降,并且更易受肽酶的降解,无法直接成药。Elizaveta S.Leshchinera等人设计和合成SAH-SOS1A，其序列为 Ac-RRFFGIXLTNXLKTEEGN-NH₂，X代表(S)-α-甲基-α-戊烯基甘氨酸(S5)(Leshchiner,Parkhitko et al.2015)，但对于多肽类药物的研发来说，序列过长往往会带来溶解度降低、稳定性变差、生产成本提高等问题，因此已上市的多肽药物长度大多在10个氨基酸左右。

尽管随KRAS的机制及其病理突变有深入的了解，但针对KRAS突变的有效稳定靶向药物的研究仍遥遥无期，仍然是一个艰巨的挑战。

发明内容