[发明专利]一种包含Senp表达调节试剂的组合物及其在制备抗肝纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了一种含有Senp表达调节试剂与FXR激动剂的组合物，以及所述组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。相对于现有技术，本发明试验结果表明，Senp表达调节试剂与FXR激动剂联用，能够上调Senp7表达，有效的减少FXR蛋白SUMO化水平，提高FXR转录活性，具有显著提高的抗肝纤维化作用。

技术领域

本发明属于抗肝纤维化药物技术领域，具体涉及一种抗肝纤维化的组合物及其应用。

背景技术

肝脏疾病严重危害了人类的身体健康，并且在全世界范围内拥有极高的发病率，其中，病毒性肝炎，脂肪肝病，肝癌等肝病的发生发展都以肝纤维化的发展作为病理基础环节。肝纤维化(Fibrosis)是一种病理状态，是指肝脏纤维结缔组织的过渡沉积。肝纤维化是慢性病毒性肝炎、代谢紊乱和慢性酒精性/非酒精性脂肪肝等慢性肝脏疾病进一步向肝硬化发展的中间环节，肝纤维化是慢性肝病的共同重要特征，且25-40％的慢性肝病患者最终发展为肝硬化甚至是肝癌。所以，抑制慢性肝病发生发展的核心环节就是抑制肝纤维化的形成。而肝纤维化的发生部位集中在以肝内的肝星状细胞(Hepatic Stellate Cells，HSCs)内，在肝损伤时，肝星状细胞和肝实质细胞，Kupffer细胞之间的细胞相互作用产生的细胞因子诱发了肝星状细胞的自身活化，活化分泌产生的细胞外基质(ECM)，引起肝内胶原沉积，并分泌大量促纤维化因子，进而导致纤维化的形成。因此，HSCs是肝纤维化发生发展的决定因素，抑制HSCs活化是治疗和逆转肝纤维化的重要策略。

抗肝纤维化药物的研发是当前肝药的研发热点，同时也取得了一定的研究进展。当前申报的防治肝纤维化相关的治疗药物主要有以下几类：1)中草药及其提取物，如姜黄、白藜芦醇、水飞蓟宾、别隐品碱及其盐(授权公告号CN10132721B)；2)化学药物及其制剂，如吡非尼酮和肌酐组合物(授权公告号CN103550242B)、闭花木酮Cleistanone衍生物(授权公开号CN104095857B)；3)生物制剂，包括重组蛋白和基因药物等，前者包括TGFβ1-抑制肽(授权公告号CN1203091C)、IL-4(授权公告号CN101318013B)、单克隆抗体HAb18GC2及其重链和轻链可变去基因和多肽(授权公告号CN100586960C)；基因药物包括肝细胞核因子1α基因(授权公告号CN102552935B)、表达肝细胞生成素的基因药物(申请号200610145523.0)、人肝细胞生长因子基因(授权公告号CN1142272C)等。而在其中，法尼醇受体类药物极具研究前景，法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)又称NR1H4(Nuclear ReceptorSubfamily 1，Group H，Member 4)，是核受体超家族的一员。自1995年被克隆以来，该受体越来越多的功能被认识：FXR不仅在胆汁酸、脂质和糖代谢等生理过程中发挥重要作用，同时对多种病理进程具有调控作用。另外，奥贝胆酸(又称OCA)作为一种强FXR激动剂，其抗NASH药效已经完成临床III期研究，作为抗原发性胆汁性肝硬化(PBC)药物已于2016年5月被美国FDA批准上市(Markham A,Keam SJ.Obeticholic Acid:First GlobalApproval.Drugs.2016 Aug；76(12):1221-6.)，成为以FXR为靶点成功上市的第一例药物。尽管前期大量的动物实验结果表明，OCA等FXR激动剂对于肝纤维化具有显著的疗效(Fiorucci S,Antonelli E,Rizzo G,et al.The nuclear receptor SHP mediatesinhibition of hepatic stellate cells by FXR and protects against liverfibrosis.Gastroenterology.2004 Nov；127(5):1497-512.Fiorucci S1,Rizzo G,Antonelli E,et al.A farnesoid x receptor-small heterodimer partner regulatorycascade modulates tissue metalloproteinase inhibitor-1and matrixmetalloprotease expression in hepatic stellate cells and promotes resolutionof liver fibrosis.J Pharmacol Exp Ther.2005 Aug；314(2):584-95.)；然而近期一项临床研究结果显示，与安慰剂相比较，OCA对PBC患者的肝纤维化指标并没有显著的改善作用(Nevens F,Andreone P,Mazzella G,et al.A Placebo-Controlled Trial ofObeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis.N Engl J Med.2016 Aug 18；375(7):631-43.)，此外，Intercept公司2019年2月完成的奥贝胆酸抗NASH的III期临床实验结果表明，奥贝胆酸对23％的患者可以改善其肝纤维化症状(安慰剂可改善12％)，药效虽然具有统计学差异，但仅仅提高了11％，药效并没有达到预期令人满意的程度。尽管以奥贝胆酸为代表的FXR激动剂有望成为首个获批用于改善脂肪肝伴有的肝纤维化症状的药物，然而其对已经发展形成的肝纤维化中药效并不明显的现象并未得到解释和解决。研究和发现提高FXR激动剂抗纤维化药效的方法也成为了不可争议的研究重点。