[发明专利]一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种α‑氨基‑γ‑丁内酯及其盐的制备方法，该方法反应温和、操作简单且收率高，同时通过本发明所述的制备方法制得的副产品甲基苯甲硫醚类化合物可以通过通卤素等方法回收为对应的苄卤，回收率为72.9％，大大降低了试剂生产成本。所述制备方法，包括以下步骤：在有机溶液中使用蛋氨酸与苄卤类试剂反应的得到α‑氨基‑γ‑丁内酯及其盐。

技术领域

本发明涉及α-氨基-γ-丁内酯的制备领域，尤其是一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法。

背景技术

α-氨基-γ-丁内酯及其盐作为医药和农药的制造中间体，具有很大的市场空间。例如，US2010/0189687的方案69和70中记载了使用α-氨基-γ-丁内酯作为细胞色素P450单加氧酶抑制剂的中间体。

另外，在Tetrahedron Letters,Vol.50,p.5067-5067,(2009)和CN 103282355 A等辅助资料中记载了通过蛋氨酸和氯乙酸反应而进行的α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制造方法。具体而言，是水为主要溶剂，加入蛋氨酸与氯乙酸反应，用二氯甲烷洗涤几次后蒸馏取溶剂，在加入浓盐酸或者吹入氯化氢气体，得到α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐。

但是利用这些方法收率只能得到60％左右且由于加入的氯乙酸类试剂为强酸，对反应器皿，输送管路的损耗很大，而且氯乙酸类试剂水溶解度很高，对最后的提纯有一定的难度。

发明内容

本发明旨在提供一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法，该方法反应温和、操作简单且收率高，同时通过本发明所述的制备方法制得的副产品甲基苯甲硫醚类化合物可以通过通卤素等方法回收为对应的苄卤，回收率为72.9％，大大降低了试剂生产成本。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法，包括以下步骤：在有机溶液中使用蛋氨酸与苄卤类试剂反应的得到α-氨基-γ-丁内酯及其盐。所述反应温度为35～120℃，优选65～95℃。

所述有机溶液是含33％的醇类溶剂或醚类溶剂或酸性溶剂或含氮溶剂与66％水的混合溶液。所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲密、1,4-二噁烷、1,3-二氧戊环和/或二氧六环。所述酸性溶剂为甲酸、乙酸、丙酸和/或乳酸。所述含氮溶剂为乙腈和/或N,N二甲基甲酰胺。所述醇类溶剂为甲醇。

所述苄卤类试剂为苄氯和/或苄溴及其苯环取代衍生物。

所述蛋氨酸为外消旋体D体与L体的混合物、L体和D体中的任意一种。

所述苄卤类试剂的用量为蛋氨酸摩尔当量的0.5～2.0倍摩尔当量的；优选0.9～1.3倍摩尔当量。

所述有机溶液的用量为蛋氨酸重量份的5～50倍当量重量，优选5～10倍当量重量。

以下将对以盐的形式离析α-氨基-γ-丁内酯的方式进行了补充说明，但也可以将得到的盐例如用碱等进行分解而得到游离的α-氨基-γ-丁内酯：

此外，在反应混合物中，α-氨基-γ-丁内酯与高丝氨酸有时以平衡混合物的形式存在，此时，如后述那样，使α-氨基-γ-丁内酯的盐结晶化，将盐析出反应体系外，从而使平衡移动，能以良好的收率得到α-氨基-γ-丁内酯。

另外，将光学活性蛋氨酸作为原料来制造光学活性α-氨基-γ-丁内酯及其盐时，通过使反应混合物的pH为弱酸性而几乎不引起异构化和α-氨基-γ-丁内酯及其盐向高丝氨酸的水解反应，能够制造高光学纯度的α-氨基-γ-丁内酯及其盐。所述pH为1～7，优选3～6。可采用添加乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸等调节pH。