[发明专利]羟考酮类化合物及其中间体和制备方法

说明书

本发明公开了一种羟考酮类化合物及其中间体和制备方法。本发明提供的如式A9所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在保护气体下，在钯催化剂和膦配体作用下，将如式A8b所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的去芳构化环化反应，得到如式A9所示的化合物，即可；其中，所述膦配体为如式L1所示的膦配体和/或如式L2所示的膦配体。该制备方法以较高收率制得的如式A9所示的羟考酮类化合物的重要中间体。

技术领域

本发明涉及一种羟考酮类化合物及其中间体和制备方法。

背景技术

羟考酮(oxycodone)，其化学结构式为是从生物碱蒂巴因(thebaine)中提取的半合成阿片类药物。羟考酮作为强效镇痛药在临床上应用已有80多年的历史。由于羟考酮生物利用度高，给药途径多，因而其在临床上得到的广泛应用。

目前，羟考酮类化合物的合成方法主要是，通过在植物中提取吗啡类化合物，吗啡类化合物再进一步进行修饰。对于从普通化合物为起始原料进行制备羟考酮类的化学合成方法，迄今还没有报道。

发明内容

本发明提供了一种与现有技术不同的羟考酮类化合物及其中间体和制备方法。该制备方法以普通化合物为起始原料来制备羟考酮类化合物，其收率高，操作简单。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式A9所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

在保护气体下，在钯催化剂和膦配体作用下，将如式A8b所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的去芳构化环化反应，得到如式A9所示的化合物，即可；其中，所述膦配体为如式L1所示的膦配体和/或如式L2所示的膦配体；

其中，R¹和R²独立地为H、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、C_3～10环烷基或C_6～20芳基，R³为C_1～4烷基。

所述去芳构化环化反应中，所述保护气体可为本领域常规的保护气体，优选氮气和/或氩气，更优选氮气。

所述去芳构化环化反应中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，优选氯化钯、氢氧化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟甲磺酸钯和乙酸钯中的一种或多种，更优选氯化钯。

所述去芳构化环化反应中，所述膦配体优选如式L1所示的膦配体。

所述去芳构化环化反应中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选亚砜类溶剂和/或酰胺类溶剂，更优选酰胺类溶剂。

所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。

所述去芳构化环化反应中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A8b所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的体积质量比，优选5～20ml/g，例如10ml/g。

所述去芳构化环化反应中，所述钯催化剂与所述如式A8b所示的化合物的摩尔比值可为本领域中该类反应中常规的摩尔比值，优选0.01～0.5，更优选0.1～0.5。

所述去芳构化环化反应中，所述膦配体与所述如式A8b所示的化合物的摩尔比值可为0.01～0.5，优选0.1～0.5。

所述去芳构化环化反应中，所述去芳构化环化反应的温度可为80℃～180℃，又可为100℃～130℃，例如120℃。