[发明专利]rhIL-1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用

说明书

本发明提供了rhIL‑1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用。与对照组对照发现，rhIL‑1Ra可以显著抑制血清中丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的活性，减少肝细胞死亡，促进肝细胞增殖，这显示rhIL‑1Ra具有显著的保护肝损伤及促进肝再生的治疗效果。此外，rhIL‑1Ra通过减少线粒体细胞色素c的释放、caspase‑3、caspase‑8、caspase‑9在肝脏组织的活化介导的抗凋亡作用。综上所述，rhIL‑1Ra为制备减少肝细胞凋亡来治疗APAP诱导的急性肝衰竭和肝损伤的候选药物提供策略。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及rhIL-1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用。

背景技术

肝脏是一种重要的脏器，承担着代谢调节和储存作为三大营养素的糖、蛋白质和脂质以及分解和解毒机体不需要的物质等各种功能。酒精的过度摄取、病毒感染、不均衡的饮食习惯、压力和吸烟等会引起这些功能受到急性或慢性损伤，并且当该损伤发展时，会出现例如急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、酒精性脂肪肝、乙型病毒肝炎、肝癌、急性肝衰竭等疾病。

急性肝衰竭(Acute liver failure)是一种危及生命的疾病，以肝功能突然丧失为特征，既往无肝脏疾病病史，肝细胞大量死亡，仅有少量肝脏再生。对乙酰氨基酚(APAP)诱导的急性肝衰竭患者的细胞死亡模式仍存在争议。然而，近年来的许多研究表明，肝细胞凋亡在肝衰竭中起着比肝细胞坏死更重要的作用。目前，APAP是西方国家急性肝衰竭最常见的病因。N-acetyl-L-半胱氨酸，可用于临床治疗APAP引起的急性肝衰竭，但也只有当治疗是在急性肝衰竭进展的相对早期阶段才是有效的。而且，针对其他病原体诱导的急性肝衰竭，除了紧急肝移植之外，目前仍然没有有效的治疗方法。而且，肝移植技术的应用非常有限，因为肝脏供体来源有限，而且治疗费用昂贵。因此，确定治疗急性肝衰竭病的有效药物疗法是很重要的。

白细胞介素(IL)1家族由11个成员组成，包括2个激动剂，即IL-1a和IL-1β，2个受体，即具有生物活性的IL-1RI和惰性的IL-1RII，以及一个特异性受体拮抗剂，即IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)。IL-1Ra在结构上与IL-1相似，IL-1Ra可以与IL-1受体紧密结合，从而阻断IL-1/IL-1RI的信号通路传导。

IL-1和IL-1Ra在各种炎症状态下均由各种细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和纤维原细胞大量产生。2001年，rhIL-1Ra被批准用于临床治疗顽固性类风湿性关节炎患者，而传统药物对这些患者的疗效非常有限。用IL-1Ra阻断IL-1活性可有效阻断渐进性关节间隙狭窄。许多研究表明，IL-1Ra在对抗炎症中发挥重要作用。Fujioka等报道，以灭活的acnesPropioniobacteRaum和lipopolyside的相继处理导致肝坏死，IL-1ra和IL-1的肝内表达增强，使用中和IL-1ra的方法则进一步加重了肝损伤。目前已知，在APAP诱导的肝损伤中，IL-1和IL-1Ra在组织中的表达明显增强，肝内IL-1水平与器官损伤的严重程度相关。因此，针对肝损伤疾病或急性肝衰竭，本发明拟提供重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(rhIL-1Ra)在制备治疗其药物中的应用。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了rhIL-1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用。通过研究APAP诱导的急性肝衰竭小鼠中rhIL-1Ra的生物活性，rhIL-1Ra对肝损伤的保护作用和肝再生的促进作用，以及急性肝衰竭过程中的细胞死亡模式，发现重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(rhIL-1Ra)可显著提高APAP诱导的急性肝衰竭小鼠的存活率，rhIL-1Ra可以显著抑制血清中丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的活性，减少肝细胞死亡，促进肝细胞增殖。因此，rhIL-1Ra为制备治疗急性肝衰竭和肝损伤提供了新的靶点。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明第一方面提供了rhIL-1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用。