[发明专利]一种库弗细胞活性抑制剂及其在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，提供了一种库弗细胞活性抑制剂，该活性抑制剂为重组人IL‑1受体拮抗剂(rhIL‑1Ra)。通过实验发现，rhIL‑1Ra显著抑制高表达IL‑1RI的大库弗细胞的活性，抑制库弗细胞的超微结构和吞噬活性，进而抑制库弗细胞活性能显著减少肝细胞凋亡并促进肝细胞增殖。结合上述结论，重组人IL‑1受体拮抗剂(rhIL‑1Ra)通过抑制库弗细胞的活性减少了肝细胞凋亡且促进了肝细胞的再生，为治疗急性肝衰竭和肝损伤保护的药物提供策略。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种库弗细胞活性抑制剂及其在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用。

背景技术

急性肝衰竭是一种起病迅速、死亡率高的严重疾病，可由肝炎病毒、药物、手术等条件引起(Bernal et al.，2015)。在临床方面，目前还没有明显提高急性肝衰竭患者生存率的药物。目前公认的治疗急性肝衰竭的唯一有效方法是肝移植。然而，由于供肝来源的缺乏和治疗费用的昂贵，这种手术仍不能广泛应用(Lee et al.，2015，2008)。

IL-1Ra是IL-1家族的重要成员。这个家庭的主要成员包括两个活性配体，leukin-1(IL-1α)和interleukin-1β(IL-1β)；一种被称为IL-1Ra的拮抗剂；和两个受体，白细胞介素-1受体I型(IL-1RI)和白细胞介素-1受体II型(IL-1RII)。IL-1Ra和IL-1与IL-1RI具有相似的亲和力。然而，与IL-1不同，IL-1Ra不能激活受体。因此，它具有抑制IL-1生物活性的作用。IL-1、IL-1Ra、IL-1Ri是高度保守的IL-1系统，广泛参与多种炎症反应。血清IL-1Ra和IL-1β水平的比率与最终炎症性疾病的结果高度相关(Dinarello，2009，2011；奥尼尔，2008)。

库弗细胞是存在于肝脏的巨噬细胞，分泌与急性肝衰竭密切相关的IL-1等细胞因子(Canbay et al.，2003；Kolios等，2006；Streetz等，2000；Zhang et al.，2011)。对部分肝切除术诱导的急性肝衰竭大鼠的研究表明，在术后库弗细胞明显被激活，而在对照组中，它们在形态上表现正常(Boermeester et al.，1995)。此外，IL-1Ra抑制IL-1活性可显著改善急性肝衰竭大鼠肝脏的病理变化，几乎未发现激活的库弗细胞(Streetz et al.，2000)。部分肝切除术诱导的急性肝衰竭大鼠的库弗细胞数量在术后72小时内明显升高，但在库弗细胞中的血小板调节炎性细胞因子的帮助下，术后仅12小时即恢复正常水平(Lopez等，2016)。

但是，目前关于库弗细胞的活性是否和IL-1家族有关还未有报道，而且亟待一种可以替代肝移植手术的可以有效治疗急性肝衰竭的药物。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种库弗细胞活性抑制剂及其在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用。该抑制剂为重组人IL-1受体拮抗剂(rhIL-1Ra)，由实验结果发现，GdCl₃和rhIL-1Ra显著抑制库弗细胞的吞噬活性；体外共培养条件下，库弗细胞明显抑制了肝细胞的增殖，因此rhIL-1Ra为制备治疗急性肝衰竭的药物提供了新的策略。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面是提供一种库弗细胞活性抑制剂，所述抑制剂为重组人IL-1受体拮抗剂(rhIL-1Ra)。

进一步地，所述抑制剂抑制库弗细胞的超微结构和吞噬活性。

本发明的第二方面是提供该库弗细胞活性抑制剂在制备治疗急性肝衰竭的药物中的应用。

进一步地，所述药物包括重组人IL-1受体拮抗剂(rhIL-1Ra)和药学上可以接受的载体。

进一步地，载体选自以下任一种或多种：填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和助流剂。