[发明专利]一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法

说明书

本发明提供了一种2‑氨基吡咯‑3‑羧酸乙酯的连续化制备方法。该制备方法包括：将三聚氯乙醛溶液连续送入第一连续化反应器中以对三聚氯乙醛进行连续化酸催化解聚，得到氯乙醛溶液；将3‑氨基‑3‑亚胺基丙酸乙酯溶液、碱溶液和氯乙醛溶液连续送入第二连续化反应器中以进行缩合反应，得到2‑氨基吡咯‑3‑羧酸乙酯。该连续工艺突破了无水氯乙醛的限制，且使用连续反应制备无水氯乙醛，反应速度比批次快，收率较高，所制备的氯乙醛溶液直接用于下一步的缩合反应时，物料配比更加可控，前后两步可以兼容，从而在整体上提高了2‑氨基吡咯‑3‑羧酸乙酯的收率。另外，连续化工艺避免了批次的放大效应，也保证了工业应用时的高收率。

技术领域

本发明涉及2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的合成技术领域，具体而言，涉及一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法。

背景技术

2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯作为一种重要的医药合成原料，其合成路线主要有如下几条：

国际公开号为WO2016/073891A1的PCT国际申请公开了，使用氯乙醛和3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯在三乙胺和乙酸乙酯中回流反应20 min来制备目标化合物，收率39%。国际公开号为WO2017/004408A1的PCT国际申请公开了，使用氯乙醛和3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯在乙酸乙酯中回流反应20 min来制备目标化合物，收率47%。2018年/TetrahedronLetters 59 (2018) 中报道，使用氯乙醛和3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯盐酸盐在三乙胺和乙酸乙酯中反应20 min，再加入氯仿水的混合物回流20 min来制备目标化合物，收率14%。

上述各合成路线均采用氯乙醛为原料，但是氯乙醛不稳定，一般都是以40%~50%的水溶液方式储存，且无水氯乙醛无市售。但是上述合成路线中都不希望水的存在，因此在合成2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯之前需要去除氯乙醛水溶液中的水，而氯乙醛在水中是以水合氯乙醛的形式存在的，没有反应活性的，必须将氯乙醛从水溶液中转化到有机溶剂中才能进行后续的反应，而且目前的工艺在工业应用时2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的收率较低。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法，以解决现有技术中工业合成2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯收率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法，包括：将三聚氯乙醛溶液连续送入第一连续化反应器中以对三聚氯乙醛进行连续化酸催化解聚，得到氯乙醛溶液；将3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液、碱溶液和氯乙醛溶液连续送入第二连续化反应器中以进行缩合反应，得到2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，三聚氯乙醛溶液、3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液和碱溶液为有机溶液。

进一步地，上述三聚氯乙醛溶液的溶剂、3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液的溶剂、碱溶液的溶剂各自独立地选自氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺组成的组中的任意一种或多种。

进一步地，上述三聚氯乙醛溶液中还包括酸催化剂，酸催化剂选自有机酸和无机酸中任意一种或多种，无机酸为盐酸或硫酸，有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、甲酸、三氟甲基磺酸组成的组中的任意一种或多种。

进一步地，上述连续化酸催化解聚的温度为110~180 ºC。

进一步地，上述连续化酸催化解聚的温度为150~170 ºC。

进一步地，上述连续化酸催化解聚的温度为155~165℃。

进一步地，上述连续化酸催化解聚的压力为0.4~1.0MPa。

进一步地，上述连续化酸催化解聚的压力为0.5~0.8MPa。

进一步地，上述三聚氯乙醛溶液中酸催化剂和三聚氯乙醛的摩尔比为：0.1:100~1:100。