[发明专利]一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，将脂肪族胺在铜催化下通过1,5‑位的氢迁移与二硫化物反应，实现了脂肪族胺的位点选择性硫化和sp3碳氢键的直接氨化。本发明制备方法简单，反应条件温和，应用范围广，原子利用率高，符合绿色化学的要求，为吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的合成提供了一种直接的方法，同时也为构建药物支架提供了一种新思路。

技术领域

本发明涉及一种一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法。

背景技术

含氮杂环结构化合物广泛存在于天然产物及药物分子中，其合成一直备受关注。含氮杂环结构如四氢吡咯、哌啶等是天然产物大分子中的常见骨架，同时表现出很高的生物活性。吡咯烷衍生物作为一种重要的医药中间体可直接用于许多药物的合成，因此科学家发展了许多合成方来合成这类化合物。但是，传统的合成方法由于反应条件苛刻，底物适用性不好使得吡咯烷和哌啶类衍生物的应用和发展受到很大的挑战。

通过自由基策略活化惰性碳氢键可以高效实现碳氢键的选择性胺化，以达到合成含氮杂环的目的。这一领域的发展最早可以追溯到HLF反应(Hofmann,A.W.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1885,18,5.K.；Freytag,C.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1909,42,3427.)。随后有Suárez,和Nagib等科学家分别利用化学计量的碘、催化量碘和三碘化物对传统的HLF反应进行改进。近期，课题组报道了铜催化的通过N-F键活化的脂肪族胺的环化反应，来合成吡咯或哌啶(D.Bafaluy,J.M.I.Funes-Ardoiz,S.Herold,A.J.de Aguirre,H,Zhang,F.Maseras,T.Belderrain,P.J.Pérez andK.Angew.Chem.,Int.Ed.,2019,DOI:10.1002/anie.201902716)。但是，该反应以甲苯做溶剂，在100℃下反应24h，条件苛刻。因此，目前如何以高效简洁的方式合成吡咯烷衍生物和哌啶类衍生物的反应仍然是一项艰巨而又挑战的课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、反应条件温和且高效的制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法。

针对上述目的，本发明所采用的技术方案为：将式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与式Ⅱ二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质加入有机溶剂中，在波长为390～780nm的可见光照射下40～80℃反应，得到式Ⅲ-1所示吡咯烷衍生物或Ⅲ-2所示哌啶衍生物。

上述R¹、R²、R³、R⁵各自独立的选自氢、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、苯基、C₁～C₃烷基取代苯基、C₁～C₃烷氧基取代苯基、萘基、酯基、氨基、羟基、咪唑基、吡唑基和噁唑基中任意一种；R⁴代表苄氧基、C₁～C₆烷氧基、酯基、硅氧基中任意一种；R代表苯基、单卤代苯基、多卤代苯基、硝基取代苯基、萘基、苄基中任意一种；Ts代表对甲苯磺酰基。

上述制备方法中，所述铜催化剂为三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜、碘化亚铜中任意一种。

上述制备方法中，所述含氮配体为5-硝基-1,10-菲啰啉、1,10-菲啰啉、联吡啶、4,7-二甲基-1,10-菲啰啉中任意一种。

上述制备方法中，所述无机碱为磷酸二氢钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中任意一种。

上述制备方法中，所述金属单质为锌粉、铟粉、锰粉、铈粉中任意一种。