[发明专利]阿瑞匹坦中间体杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿瑞匹坦中间体杂质的制备方法。所述制备方法包括以下反应步骤：(A)将原料1与格氏试剂4‑氟苯基卤化镁进行格氏反应；(B)将步骤(A)所得反应产物与还原剂进行还原反应，得化合物4；(C)将所得化合物4与脱保护试剂进行脱苄反应，得粗品5；(D)将所得粗品5在溶剂、碱的存在下，与保护试剂反应，得化合物6；(E)将所得化合物6在溶剂的存在下，与酸或碱进行脱保护反应，经分离纯化后得精品5。本发明方法先通过还原反应得到化合物4，再经脱苄反应合成化合物5的方法可以成功合成化合物5并大大提高粗品5的收率和纯度。进一步地，通过将该粗品5与保护试剂进行反应并纯化得到化合物6，其再经脱保护反应后，通过常规的柱层析即可分离得到高纯度的化合物5。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种阿瑞匹坦中间体杂质的制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦，化学名为5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮，其结构式如下图所示。阿瑞匹坦是默沙东公司研发、生产的一种高度选择性的NK1受体拮抗剂。临床上主要用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。

阿瑞匹坦的结构式中存在3个手性中心，共7个手性异构体杂质。随着我国加入ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)，原料药质量控制越来越受到关注，其中所涉及的杂质对照品的制备和获取也越发重要。申请人在阿瑞匹坦的质量控制研究过程中发现，美国药典收录的异构体杂质5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(R)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮的制备尤其困难。其合成路线中涉及的杂质中间体化合物5(化学名称：(1S，2R)-2-(2-氨基乙氧基)-2-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-1-(4-氟苯基)乙醇；结构式：)，即使结合制备阿瑞匹坦的工艺路线和文献“J.AM.CHEM.SOC.2003,125,2129-2135”记载的制备方法，在现实制备中难以重复实现(发明人在实践中发现，通过传统合成方法直接一锅对淬灭后的格氏反应液进行还原和脱苄反应时，几乎不能在产物中检测到目标化合物5，没有进一步分离提纯得到高纯度化合物5的意义)。而其他有关文献记载中的制备方法不能用常规柱层析分离纯化得到，而需要液相分离设备辅助，制备工艺复杂，人工成本和设备成本高，大大增加了对照品的制备成本。

因此，如何提供一种杂质中间体化合物5的高纯度制备方法是亟待解决的技术问题。

发明内容

基于此，本发明的目的之一是针对杂质中间体(1S，2R)-2-(2-氨基乙氧基)-2-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-1-(4-氟苯基)乙醇合成路线复杂、重复率和收率低的缺陷，提供一种可重复率高、工艺简单稳定的合成工艺。

具体技术方案如下：

一种阿瑞匹坦中间体杂质的制备方法，所述制备方法的反应路线如下：

所述制备方法包括以下反应步骤：

(A)将原料1与格氏试剂4-氟苯基卤化镁进行格氏反应；

(B)将步骤(A)所得反应产物与还原剂进行还原反应，得化合物4；

(C)将所得化合物4与脱保护试剂进行脱苄反应，得粗品5；

(D)将所得粗品5在溶剂、碱的存在下，与保护试剂反应，得化合物6；

(E)将所得化合物6在溶剂的存在下，与酸或碱进行脱保护反应，再经分离纯化后得精品5；

所述保护试剂选自：芴甲氧羰酰氯、苄氧羰基氯或Boc-酸酐。