[发明专利]缀合物及其在降解β-catenin蛋白中的应用

说明书

本发明提出了E3泛素连接酶VHL在降解β‑catenin蛋白或抑制Wnt/β‑catenin信号通路中的用途及缀合物及其制备方法和用途，所述缀合物包括：第一肽段，所述第一肽段适于与β‑catenin蛋白结合；第二肽段，所述第二肽段适于与E3泛素连接酶VHL结合；连接臂，所述第一肽段与第二肽段通过所述连接臂相连。E3泛素连接酶VHL可以对β‑catenin蛋白进行泛素化修饰，以便蛋白酶降解泛素化的β‑catenin蛋白，从而抑制Wnt/β‑catenin信号通路，起到抑制癌细胞增殖及成瘤能力的作用，具有广泛的科学研究和临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域。具体地，本发明涉及缀合物及其在降解β-catenin蛋白中的应用。

背景技术

Wnt/β-catenin信号通路在控制细胞的增殖、分化和生存中都发挥着重要作用，该信号通路的成员包括：分泌于细胞外的Wnt配体、细胞膜上跨膜受体以及细胞内的降解复合体和β-catenin。作为经典Wnt信号通路的信号转导分子，β-catenin蛋白的稳定性受到精密调控。在病理情况下，一旦Wnt/β-catenin信号通路的成员发生基因突变导致调控紊乱，过量的β-catenin就会累积在细胞质中，随后进入细胞核促进细胞增殖。许多癌症，尤其是肠道癌，已经被证明是由于过度激活的Wnt/β-catenin信号导致的。因此，通过特异性降解β-catenin来抑制肿瘤中的Wnt信号被认为是一种最直接有效的抗癌策略。

过去以β-catenin蛋白为靶点的Wnt信号抑制剂几乎都是化学小分子，由于β-catenin与其他蛋白的结合界面都很大，而且结合蛋白种类多且复杂，因此小分子抑制剂很难对β-catenin的功能进行彻底的抑制，目前为止也没有Wnt/β-catenin的小分子抑制剂被批准临床使用。

因此，目前适于降解β-catenin蛋白的化合物仍有待研究。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。

需要说明的是，本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

本发明的发明人利用泛素连接酶对β-catenin蛋白进行泛素化修饰，被修饰的β-catenin蛋白将被蛋白酶降解，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路。目前为止，已经公开的泛素连接酶有近百种类型，各泛素连接酶有各自的特异性作用底物，其中，特异性修饰β-catenin蛋白的泛素连接酶主要是β-TrCP。E3泛素连接酶VHL的作用底物主要是HIF-1α，在调节氧诱导的基因表达中发挥核心作用。发明人惊奇地发现，E3泛素连接酶VHL可以对β-catenin蛋白进行泛素化修饰，从而使得β-catenin蛋白被蛋白酶降解，以便抑制Wnt/β-catenin信号通路。基于此，发明人进一步深入研究获得了缀合物，其含有可以分别识别并结合β-catenin蛋白和E3泛素连接酶VHL的两条肽段，利用该缀合物可以识别并结合环境中的β-catenin蛋白以及E3泛素连接酶VHL，从而利于E3泛素连接酶VHL将β-catenin蛋白泛素化，使其被蛋白酶降解，以便于抑制Wnt/β-catenin信号通路。

为此，在本发明的一个方面，本发明提出了E3泛素连接酶VHL在降解β-catenin蛋白或抑制Wnt/β-catenin信号通路中的用途。如前所述，目前为止，已经公开的泛素连接酶有近百种类型，各泛素连接酶有各自的特异性作用底物，其中，特异性修饰β-catenin蛋白的泛素连接酶主要是β-TrCP。E3泛素连接酶VHL的作用底物主要是HIF-1α，在调节氧诱导的基因表达中发挥核心作用。发明人惊奇地发现，E3泛素连接酶VHL可以对β-catenin蛋白进行泛素化修饰，以便蛋白酶降解泛素化的β-catenin蛋白，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路，起到抑制癌细胞增殖及成瘤能力的作用，具有广泛的科学研究和临床应用前景。

根据本发明的实施例，上述E3泛素连接酶VHL在降解β-catenin蛋白或抑制Wnt/β-catenin信号通路中的用途还可以具有下列附加技术特征：