[发明专利]一种用于白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌的药物组合物及其应用

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌侵袭性感染的药物组合物及其应用。所述药物组合物的活性组分由卡泊芬净和化合物L‑269289组成，在体外抑制白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌株中，所述卡泊芬净和化合物L‑269289的质量比为1:3～1:36；用于治疗白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌株对小鼠的侵袭性感染中，所述卡泊芬净和化合物L‑269289的质量比为1:10。本发明在体外实验中验证了卡泊芬净和化合物L‑269289的联合使用能有效杀灭白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌株，并且适用于治疗白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌株对小鼠的侵袭性感染。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种用于白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌的药物组合物及其应用。

背景技术

白念珠菌(Candida albicans)，又称白色念珠菌或白假丝酵母菌，是目前公认的人类最常见的真菌共生菌和病原体，存在于70％以上的正常人体的口腔、表皮、上呼吸道、胃肠道及阴道等处。在健康人体内，这种共生通常是良性的，一般不会引起疾病或仅引起轻微的浅表感染，但是当人体免疫系统受损或体内正常微生物菌群失衡时，该菌的过度生长会引起较严重的浅部感染(如鹅口疮和阴道炎)，甚至可能导致致命性的深部侵袭性感染(如败血症)。虽然目前有多种抗真菌治疗手段，但侵袭性念珠菌病仍有较高的致死率。目前，念珠菌属病原真菌所引起的侵袭性血液感染在美国医院的院内感染中排名高达第3-4位，其中白念珠菌是侵袭性念珠菌感染的最主要病原真菌。2018年发表的真菌感染流行病学分析表明侵袭性真菌感染的发生在我国处于上升趋势，而且以白念珠菌感染占多数。

由于目前只有三类抗真菌药物可用于治疗侵袭性真菌感染，所以真菌对人类健康的影响日益扩大。具有临床应用价值的抗真菌药物的缺乏一定程度上是由于这些真核病原体与其人类宿主之间的密切进化关系，从而限制了用于治疗的独特靶点以及药物的开发。唑类药物(如氟康唑，fluconazole)通过抑制14-α-羊毛甾醇去甲基化酶使麦角固醇的生物合成减少，后者是细胞膜的重要组成成分；多烯类药物(如两性霉素B，amphotericin B)作为成孔分子与细胞膜上的麦角固醇结合；而最新应用于临床的棘白菌素类药物(如卡泊芬净，caspofungin)能够与FKS1基因编码的β-1,3-D-葡聚糖合成酶的催化亚基结合，非竞争性地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶，导致真菌细胞壁完整性丧失，并对真菌造成严重的细胞壁应激。由于其安全性和强大的杀菌活性，棘白菌素类抗真菌药已成为治疗侵袭性念珠菌病的一线治疗用药。

白念珠菌对棘白菌素类药物耐药的主要原因是编码β-1,3-D-葡聚糖合成酶的基因FKS1在两个较为保守的热点区(hot spot regions,HS)包括氨基酸残基641至649(HS1)和1345至1365(HS2)内发生突变，导致对该类药物的亲和力降低从而产生耐药性。其中临床中最常见的突变位点是FKS1^F641S和FKS1^S645F，并导致最显著的耐药表型。

采用联合用药的方法增强对耐药菌的杀菌能力是病原真菌研究的一个重要领域，在对抗棘白菌素类药物耐药菌方面，目前临床药物的联合使用并不能明显提高药效。因此，开发新的药物来对抗棘白菌素类药物耐药菌是亟待解决的问题。最初研究的重点放在了细胞应激反应的关键调控元件上，包括分子伴侣Hsp90、CCT伴侣蛋白复合物和钙调磷酸酶，以这些因子为靶标的确可以提高耐药菌对卡泊芬净的敏感性，但是它们在人体细胞中也是重要的调控因子，而且具有高度保守性，因此会产生临床毒副作用；此后，人们又将目光转移到真菌的特有结构细胞壁上，几丁质是细胞壁的重要组成成分，实验显示几丁质合成酶抑制剂和卡泊芬净在对抗白念珠菌方面具有协同作用，由于几丁质合成酶抑制剂目前在临床上无法应用，限制了这种药物的推广；另外实验发现螯合剂DTPA能够增强卡泊芬净的杀菌能力，但DTPA是多效金属螯合剂，无法实现临床应用。