[发明专利]4-亚苄基-2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮及其制备方法

说明书

本发明提供一种4‑亚苄基‑2‑芳基异噁唑烷‑3,5‑二酮及其制备方法，此类分子具有式(I)结构，式中Ar¹与Ar²为相同或不同的芳香基团。本发明提供两种合成4‑亚苄基‑2‑芳基异噁唑烷‑3,5‑二酮的方法，如反应方程式1)与2)所示：其中1)是芳基羟胺与丙二酰氯在二氯甲烷溶液中混合，首先制得2‑芳基异噁唑烷‑3,5‑二酮，然后2‑芳基异噁唑烷‑3,5‑二酮在加热条件下与芳基醛反应，得到目标化合物；方法2)是通过一步法合成，即芳基羟胺在丙二酰氯的氯仿溶液中滴加溶有芳基羟胺氯仿溶液，反应一段时间后加热至50℃除去氯化氢，然后直接滴加芳基醛的氯仿溶液，从而得到目标产物。

技术领域

本发明属于有机合成与药物化学领域，涉及两种4-亚苄基-2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物的制备方法，具体地讲是公开了一系列4-亚苄基-2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮及其两种高效合成方法，化合物含有4-亚苄基-2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮杂环结构，其本身可作为药物，或作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。

背景技术

异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物是一类重要杂环化合物，早在1986年德国KlausRehse与Joachim Meder以芳基羟胺为原料，经过两步反应以较低收率得到12种异噁唑烷-3,5-二酮，并对其进行了抗凝性分析，发现该系列化合物具有较好的抗凝性。(Arch.Pharm.1986,319,133-140)。但是该反应存在一定的缺点：大量乙醚萃取，后处理相对繁琐，以及反应时间较长等。因此发展新的合成方法，制备2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物在有机合成及药物化学领域均具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种高效快速的制备异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物新方法，具有式(I)结构，式中Ar¹与Ar²为相同或不同的芳香基团。如下反应方程式1)与2)，本发明提供两种合成异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物的方法，其中1)是芳基羟胺与丙二酰氯在二氯甲烷溶液中混合，随后经过调节pH反萃取法制得2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮，然后2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮在加热条件下，加入一定量的芳基醛，反应一段时间，冷却过滤，热结晶。方法2)是通过一步法合成：芳基羟胺在丙二酰氯的氯仿溶液中滴加溶有芳基羟胺氯仿溶液，反应一段时间后，TLC检测反应完成，随后加热至50℃除去氯化氢，然后直接滴加芳基醛的氯仿溶液，冷却过滤，热结晶。

1)

2)

本发明所述的芳基羟胺、丙二酰氯、芳基醛的摩尔配比为1/1/1.1。

本发明所述的调节pH反萃取法指的是分批加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无机相用6N的盐酸调节pH＝1-2,二氯甲烷反萃取，合并有机相。

本发明所述的热结晶溶剂为乙酸乙酯与石油醚。

本发明所述的有机溶剂有二氯甲烷、无水乙醇、氯仿、乙酸乙酯、石油醚。

在本发明中，所述式(I)所示的异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物，最优选以下结构的一种：

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。