[发明专利]阻断肿瘤源性ILT4在过继性T细胞治疗中的应用

说明书

本发明提供阻断肿瘤源性ILT4在过继性T细胞治疗中的应用。本发明通过研究发现，肿瘤源性ILT4对微环境T细胞老化具诱导作用，并详细探究了其分子及代谢机制，从临床前模型证实了靶向ILT4可以逆转肿瘤的免疫抑制性微环境，参与恶性肿瘤的靶向治疗，并进一步构建B6小鼠恶性黑色素瘤过继性T细胞免疫治疗模型，研究ILT4阻断联合ACT治疗的可行性，为克服ACT治疗耐药提供有效手段。

技术领域

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及阻断肿瘤源性ILT4在过继性T细胞治疗中的应用。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

免疫系统是恶性肿瘤发生发展的天然屏障，其中适应性T细胞免疫发挥最主要的抗肿瘤效应。然而，肿瘤微环境中浸润T细胞的丰度极低，同时肿瘤细胞能利用多种机制诱导浸润性T细胞的无功能，是肿瘤免疫逃逸的主要因素之一。因此，提高肿瘤特异性T细胞的浸润数量及免疫杀伤功能是抗肿瘤免疫治疗最重要的策略。

目前临床应用的抗肿瘤免疫策略主要包括免疫检查点阻滞治疗(ICB)及过继性T细胞治疗(ACT)两类。近年来二者在恶性肿瘤的免疫治疗中取得了巨大成功，被Science杂志列为2013年十大科技突破之首。尤其是免疫检查点阻滞治疗，在大部分实体肿瘤均显示出临床获益，是目前实体肿瘤免疫治疗的基石。但是ACT在实体肿瘤的治疗中仍面临很大的局限性。

ACT治疗策略包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗及CAR-/TCR-T治疗两种方式。TIL治疗首先从自体肿瘤组织分离肿瘤特异性T细胞并进行体外扩增，然后进行体外回输杀伤肿瘤，在恶性黑色素瘤的免疫治疗中取得了很好的疗效。但是由于其毒副反应较大，且基础设施复杂，限制了更广泛的临床应用。CAR-/TCR-T通过外源性修饰淋巴细胞使其具有能够特异性识别肿瘤抗原的抗原嵌合受体(CAR)或T细胞受体(TCR)，是目前临床应用最广泛的ACT手段。尤其是CAR-T治疗，在血液系统恶性肿瘤如B淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤中取得了令人瞩目的临床疗效，于2017年被美国FDA批准用于血液系统肿瘤的治疗。然而，CAR-T治疗在实体肿瘤中的临床获益并不显著。迄今为止，只有偶发的复发性脑胶质瘤患者对CAR-T治疗显示出有效性。而TCR-T治疗仅在高表达MAGE-A3及NY-ESO-1抗原的恶性黑色素瘤、食管癌及滑膜肉瘤中显示出较好的临床缓解率。除了实体肿瘤靶点的高度异质性外，免疫抑制性微环境如免疫检查点分子、抑制性细胞群体、炎性细胞因子及抑制性代谢产物等同样可显著抑制CAR-/TCR-T细胞在肿瘤中的移行浸润及特异性杀伤效应。因此，靶向抑制性肿瘤微环境与ACT的联合免疫治疗是重塑T细胞的抗肿瘤活性、克服实体肿瘤ACT治疗耐药的关键。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供阻断肿瘤源性免疫球蛋白样转录子4(ILT4)在过继性T细胞治疗中的应用。本发明通过研究发现，肿瘤源性ILT4对微环境T细胞老化具诱导作用，并详细探究了其分子及代谢机制，从临床前模型证实了靶向ILT4可以逆转肿瘤的免疫抑制性微环境，参与恶性肿瘤的靶向治疗，并进一步构建B6小鼠恶性黑色素瘤过继性T细胞免疫治疗模型，研究ILT4阻断联合ACT治疗的可行性，为克服ACT治疗耐药提供有效手段，从而完成本发明。

本发明的第一个方面，提供抑制ILT4基因及其表达产物和/或活性降低的物质在如下a)-g)至少一种中的应用：

a)抑制肿瘤细胞脂肪酸的合成；

b)抑制肿瘤脂滴形成；

c)抑制MAPK ERK1/2信号通路；

d)逆转ILT4诱导的T细胞免疫老化；

e)逆转过继转移的肿瘤特异性CTLs的免疫老化；

f)改善免疫微环境对肿瘤特异性T细胞的抑制效应；