[发明专利]一种利用冻干原理的脱盐方法

说明书

本发明公开了一种利用冻干原理的脱盐方法，包括以下步骤：易挥发盐洗脱；真空冷冻干燥去除相关盐类。真空冷冻干燥，主要是去除水分，本身能耗较高，并且为多肽生产的关键环节，在冻干的同时，进行脱盐操作，纯化工艺少了脱盐过程，充分利用能耗，并且解决了部分产品反相和离子无法脱盐的问题，解决收率极低、酸根超标，成本较高问题。同时提高了生产效率，也降低了环保成本和污水处理成本。直接通过真空冷冻干燥的方式脱盐，并且可以控制酸根的含量。

技术领域

本发明属于脱盐方法技术领域，具体涉及一种利用冻干原理的脱盐方法。

背景技术

现有化学药物脱盐主要是通过物理方式脱盐，对于多肽，其脱盐方式基本采用反相色谱的交换完成，脱盐后酸根含量相对较低，但也存在缺陷，反相填料因其疏水性较强，使得多肽无法很好的脱盐，主要有两种方式难度较大，其一为脱盐后，物质和反相填料作用力过强，造成物质无法洗脱，其二为脱盐后，物质同反相填料结合力弱，造成其它酸根脱出不完全，脱盐不完全，最终影响药效。

例如，阿巴帕肽Abaloparatide是一种新型合成肽，是甲状旁腺激素受体(PTH1受体)的一种选择性激活剂，由于其具有良好的成骨活性，用于伴有骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的治疗。作为一种日常自我注射药物(abaloparatide-SC，皮下注射剂型)，用于绝经后骨质疏松症女性患者群体，因其透皮给药剂型，受人青睐，市场巨大，肽序如下：H-Ala¹-Val-Ser-Glu-His-Gln⁶-Leu-Leu-His-Asp-Lys¹¹-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln¹⁶-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg²¹-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys²⁶-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu³¹-His-Thr-Ala-NH₂。

阿巴帕肽常规脱盐方法主要是通过反相色谱完成，但是经过反相脱盐后，同反相填料结合力变强，无法洗脱，收率极低。

阿基瑞林因其肽序较短，在脱无盐过程中，与反相填料结合过弱，致使未完全脱盐即下柱，导致脱盐不完全，影响后续的使用效果。

本发明主要是解决以上两类多肽的脱盐问题，保证脱盐完全，并且不损失收率

发明内容

为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种利用冻干原理的脱盐方法。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种利用冻干原理的脱盐方法，包括以下步骤：易挥发盐洗脱；真空冷冻干燥去除相关盐类。

进一步地，所述易挥发盐洗脱为多肽纯化采用易挥发盐洗脱。

进一步地，所述多肽包括胸腺法新、利拉鲁肽、索玛鲁肽、阿巴帕肽、阿基瑞林等。

进一步地，所述真空冷冻干燥分三个过程：样品预冻、一次干燥和二次干燥。

进一步地，所述样品预冻过程使样品温度在-40℃以下，保持2-4h。

进一步地，所述一次干燥过程中冷阱温度≤-40℃，真空度≤50Pa。

进一步地，所述二次干燥的过程中真空度≤10pa，制品温度为20℃～100℃；除盐所用的时间为4-24小时。

进一步地，所述易挥发盐选自碳酸、醋酸、甲酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵中的任意一种或多种。

综上，本发明将产品质量符合要求的馏分不经过反相脱盐，而是直接经过易挥发盐洗脱，然后经过真空冷冻干燥去除相关盐类，冻干过程中，通过只控制真空度和温度，使盐挥发，最终得到成无盐的合格产品。整个真空冷冻干燥过程分三个过程，样品预冻、一次干燥和二次干燥，其中本发明的成无盐时，主要是通过二次干燥实现。