[发明专利]贝前列素-314D单水合物晶体和其制备方法

权利要求书

1.一种贝前列素-314d(Beraprost-314d)的单水合形式。

2.如权利要求1所述的贝前列素-314d的单水合形式，其为结晶形式。

3.如权利要求2所述的贝前列素-314d的单水合形式，其中所述结晶形式为晶型A，具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°和21.6±0.2°。

4.如权利要求3所述的贝前列素-314d的单水合形式，其中所述XRPD图进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：8.8±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°和28.0±0.2°。

5.如权利要求4所述的贝前列素-314d的单水合形式，其中所述XRPD图实质上如图3所示。

6.如权利要求3所述的贝前列素-314d的单水合形式，其具有包含两个吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中峰起始温度为50.5±1℃且峰最大值为55.4±1℃和63.0±1℃。

7.如权利要求2所述的贝前列素-314d的单水合形式，其中所述结晶形式为晶型B，具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°和20.9±0.2°。

8.如权利要求7所述的贝前列素-314d的单水合形式，其中所述XRPD图进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：8.7±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、15.9±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、26.2±0.2°、27.5±0.2°和28.5±0.2°。

9.如权利要求8所述的贝前列素-314d的单水合形式，其中所述XRPD图实质上如图4所示。

10.如权利要求7所述的贝前列素-314d的单水合形式，其具有包含两个吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中峰起始温度为50.9±1℃且峰最大值为56.4±1℃和64.2±1℃。

11.如权利要求2所述的贝前列素-314d的单水合形式，其中所述结晶形式为选自由以下组成的群组：

(a)晶型A，具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°和21.6±0.2°；

(b)晶型B，具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°和20.9±0.2°；以及

(c)其混合物。

12.如权利要求11所述的贝前列素-314d的单水合形式，其中所述结晶形式在低于30±5℃的温度下时为晶型A，而在高于30±5℃的温度下时为晶型B。

13.一种结晶贝前列素314-d单水合物的制备方法，其包含以下步骤：

将贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第一溶剂中，形成均质溶液：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二恶烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和其混合物；

降低温度和/或添加第二溶剂，其中所述第二溶剂为水；以及

搅拌直至形成沈淀物。

14.如权利要求13所述的方法，其另包含以下步骤：

加入所述第二溶剂或所述第一溶剂与所述第二溶剂的混合物以洗涤所述沈淀物；

滤出所述沈淀物；以及

视情况对所述沈淀物进行干燥。