[发明专利]小豆寇明在制备治疗和/或预防常染色体显性遗传多囊肾病药物中的应用

说明书

本发明提供了小豆寇明在制备治疗和/或预防常染色体显性遗传多囊肾病的药物中应用。本发明应用MDCK囊泡模型证明小豆寇明能够抑制囊泡的形成和生长，并通过体外胚胎肾囊泡模型确定小豆寇明的肾内药理学活性，对肾脏内囊泡的发展具有显著的抑制作用，最后在多囊肾小鼠模型中进一步证明，小豆寇明在体内同样具有抑制囊泡发生、发展的作用，以上体外和体内的囊泡抑制作用，呈剂量效应关系。

技术领域

本发明属于生物技术领域，特别涉及小豆寇明在制备治疗常染色体显性遗传多囊肾病药物中的应用。

背景技术

小豆蔻(Eletteriacardamomum Maton)是一种单子叶植物纲、姜科。小豆蔻明(Cardamonin)提取自草豆蔻(Alpiniakat)的干燥近成熟种子，是一种查耳酮，从胜木香中分离得到。小豆蔻明是一种主要存在于姜科山姜属植物草豆蔻种子中的黄酮类单体。毒性极低，安全性好，对细胞成脂分化的抑制作用极其显著。小豆寇明具有调节糖代谢、舒张血管、抗炎和抗肿瘤等多种生物学活性，例如肝癌、肺癌、结肠癌、鼻咽癌和恶性胶质瘤。研究表明小豆寇明可以抑制mTOR抑制剂(雷帕霉素)耐药Hela细胞及MCF-7细胞增殖的作用。小豆寇明的结构式如下：

常染色体显性遗传多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidneydisease,ADPKD)是一种常见的单基因遗传性疾病，发病率约为1/1000-1/400，居遗传性肾病的第一位。ADPKD以双侧肾脏多发性进行性的充液囊泡为主要特征，囊泡上皮细胞过度增殖，囊液异常分泌，伴有间质纤维化。逐渐增大的充液囊泡不断挤压周围正常的肾组织，导致正常的肾脏结构的破坏和功能的丧失，最终发展为终末期肾衰(end-stage renalfailure,ESRF)，ADPKD占终末期肾衰病因的第4位。ADPKD患者通常在中年发生显著的肾功能进行性衰退，肾小球滤过率逐年下降。约50％的ADPKD患者在60岁时进入终末期肾衰。目前对于ADPKD的治疗缺乏特异性的药物，终末期肾衰患者主要依靠透析或肾移植来维持生命，给社会和家庭带来了巨大的负担，因此，筛选ADPKD特异性的治疗药物是一个亟待解决的问题。

ADPKD与肿瘤之间存在类似的病理学特征和信号紊乱，如:增殖信号的持续激活、生长抑制的逃逸、细胞死亡抵抗等。因此，近年来囊性疾病已经被放到肿瘤生物学的背景下进行研究，而且临床前和临床研究提示抗肿瘤药物对ADPKD具有预防和治疗前景。研究发现多个信号通路在肿瘤和ADPKD中“共同”激活，包括cAMP-PKA、PI3K-Akt、mTOR、Wnt、生长因子(EGF、TGF-β、PDGF等)、整合素(Integrin)等信号，这些信号通路在囊泡上皮细胞的异常增殖、凋亡、囊液分泌的调控、间质积聚和重构等方面发挥着非常重要的作用。国内外许多研究者把干预上述信号通路作为发现新的药物干预靶点的主要目标。例如，其中cAMP-PKA信号通路的活化被认为是促进PKD进展的重要“驱动力”，有大量的研究聚焦在该信号通路中。目前，血管加压素V2受体阻断剂托伐普坦是第一个也是唯一的一个成功上市用于ADPKD治疗的药物，它通过抑制cAMP-PKA信号通路，延缓ADPKD患者肾囊泡、间质病变的进展及肾功能下降。而且，在体外用腺苷酸环化酶AC激动剂forskolin(FSK)或者8-Br-cAMP刺激犬集合管上皮细胞MDCK细胞或胚胎肾可以形成与PKD小鼠类似的大量充液囊泡。

在ADPKD的发病过程中，除了最终导致肾衰竭以外，又常累及多种肾外器官，包括肝脏、脾脏等的囊性变以及一些心脑血管疾病，尤其是早发性的高血压，有超过60％的PKD患者会患有早发性高血压，因此ADPKD被认为是一种系统性疾病。但是目前关于ADPKD的治疗，除了到终末期肾衰主要依靠透析或肾移植以外，尚无有效的治疗方法。由于ADPKD疾病的复杂性，联合用药一方面保留正常的肾功能，有效的避免终末期肾衰的发生，另一方面最大程度的发挥作用减缓疾病的发展，减少副作用，是一个急需解决的问题。

发明内容