[发明专利]LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用

说明书

本发明公开了LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制可以作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中的应用；本发明揭示了在BRAF突变黑色素瘤细胞中RAF/MEK/ERK激酶可以迅速的上调LncRNA SAMMSON的RNA水平，说明SAMMSON极有可能是黑色素瘤细胞中的一种新的适应性耐药因子；而且进一步实验表明并且转录因子SOX10对于RAF抑制剂诱导的SAMMSON表达上调具有重要的介导作用；敲低SAMMSON可以显著促进BRAF激酶抑制剂vemurafenib(威罗非尼)诱导的细胞凋亡，增加细胞对vemurafenib的敏感度；相反，过表达SAMMSON能显著降低vemurafenib(威罗非尼)诱导的细胞凋亡；因此将LncRNA SAMMSON与RAF激酶联合抑制可以作为新的靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中进行应用，以制备更好的延缓黑色素瘤耐药的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及LncRNA SAMMSON与BRAF 激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用。

背景技术

黑色素瘤(Melanoma)，又称为恶性黑色素瘤，是恶性程度最高的皮肤病，晚期死亡率高，大都发于皮肤，少数也发于鼻腔、眼球和四肢末端。近年来，随着环境污染、臭氧层破坏等原因，黑色素瘤发病率逐年升高，已成为严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一，其治疗药物和手段的研发一直是生命科学领域研究的重点。

BRAF基因是RAF家族中的一员，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。据研究表明，40-60％的欧美黑色素瘤患者携带BRAF激酶突变，其中第600号密码子缬氨酸到谷氨酸的突变(BRAF^V600E)占大约90％。BRAF^V600E突变造成 BRAF激酶异常活化并持续激活RAF/MEK/ERK信号通路，导致细胞增殖失调，细胞对凋亡的抗性增加，从而促进肿瘤的发生。BRAF基因的高突变率以及与多种肿瘤发生的密切关系使之成为小分子靶向药物的一个理想靶点。其中RAF抑制剂Vemurafenib已通过美国FDA认证，用于治疗携带BRAF^V600E突变的晚期黑色素瘤病人，且取得了良好的治疗效果。从临床上看，RAF抑制剂在短期内对BRAF突变的肿瘤有着良好的抑制效果，但绝大多数的病人在长期治疗后都产生了耐药性。肿瘤细胞对小分子药物的初始敏感度受到肿瘤的适应性耐药能力的影响。与经过药物长期选择产生的获得性耐药不同，适应性耐药是指肿瘤细胞对小分子药物在初始阶段就发生的应激反应，通过迅速、可逆的重构与生存相关的信号通路使肿瘤细胞在小分子药物作用下存活更长的时间，直至永久性的获得性耐药发生。

最新研究在黑色素瘤中发现了一种新的LncRNA SAMMSON，它特异性地在黑色素瘤细胞中高表达，并且对黑色素瘤细胞的生长和增殖具有重要的作用。然而，SAMMSON是否参与黑色素瘤耐药性的发生以及是否可以以此为靶点治疗携带BRAF突变的黑色素瘤这一关键的问题尚未得到解答。

发明内容

本发明解决的问题在于提供LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用，解答了靶点治疗携带BRAF突变的黑色素瘤耐药性这一关键问题，为制备更好更多的延缓黑色素瘤耐药的药物提供基础。

为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现：

LncRNA SAMMSON与BRAF激酶联合抑制在延缓黑色素瘤适应性耐药的应用。

所述的LncRNA SAMMSON是可以被BRAF激酶抑制剂迅速上调的黑色素瘤适应性耐药因子。

所述的BRAF激酶抑制剂诱导LncRNA SAMMSON上调是受转录因子 SOX10介导的。

所述的LncRNA SAMMSON抑制可以增强黑色素瘤细胞对BRAF激酶抑制剂vemurafenib威罗非尼的敏感性。