[发明专利]阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途

说明书

本发明公开了阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种以阿哌沙班为药物活性成分，槲皮素为共晶前驱体的新阿哌沙班与槲皮素共晶；阿哌沙班与槲皮素共晶的制备方法；阿哌沙班与槲皮素共晶作为药物活性成分在制备预防和治疗静脉血栓栓塞、动脉血栓，血栓性心肌缺血以高血压、高血脂及冠心病以及外周血管性病变的药物中的应用，还包括在预防和治疗术后抗凝的药物中的应用，包括但不限于膝关节置换术、髋关节置换术。

技术领域

本发明公开了阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种阿哌沙班与槲皮素形成的共晶物；阿哌沙班与槲皮素共晶物的制备方法；阿哌沙班与槲皮素共晶物作为药物活性成分在制备预防和治疗静脉血栓栓塞、动脉血栓，血栓性心肌缺血以高血压、高血脂及冠心病以及外周血管性病变的药物中的应用，还包括在预防和治疗术后抗凝的药物中的应用，包括但不限于膝关节置换术、髋关节置换术。

背景技术

药物共晶是指活性药物分子与共晶配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面共晶可以丰富其结晶形式。对于化学仿制药物而言，通过共晶物的研究可以打破原研药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。

本发明采用阿哌沙班作为活性物质，其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式为C₂₅H₂₅N₅O₄，结构式如a所示。发明中采用的共晶配体(cocrystal former)为槲皮素，分子式为C₁₅H₁₀O₇，结构式如b所示。

阿哌沙班(Apixaban)为甲酰胺衍生物，常以固体制剂形式(主要为片剂)应用于临床。理化性质记载阿哌沙班为白色粉末，在水中不溶。

已报道的阿哌沙班晶型较多,已报道的阿哌沙班的共晶共有5种。

US20060069258A1公开了阿哌沙班的两种晶型：晶I型和二水合物晶II型^[1]；

US20070203178A1公开了阿哌沙班的两种溶剂合物：DMF溶剂合物晶III型和甲酰胺溶剂合物晶IV型[2]；

WO2012168364A1公开了阿哌沙班的倍半水合物晶V型^[3]；

CN103360391A公开了阿哌沙班的一种晶型晶VI型^[4]；

CN106986868A公开了四种阿哌沙班的共晶体，分别为阿哌沙班-草酸共晶，阿哌沙班-异烟碱共晶、阿哌沙班-3-氨基吡啶共晶以及阿哌沙班-尿素共晶^[5]。

鲁统部等公开了阿哌沙班和草酸共晶的单晶结构^[6]。

发明内容

本发明目的之一：提供一种阿哌沙班与槲皮素共晶物存在状态和表征方式。

本发明目的之二：提供阿哌沙班与槲皮素共晶物的制备方法。

本发明目的之三：提供含有阿哌沙班与槲皮素共晶物纯品、或含有任意非零比例阿哌沙班与槲皮素共晶物的混合固体物质及其药物组合物。

本发明目的之四：提供使用阿哌沙班与槲皮素共晶物作为药物活性成分的药物组合物，阿哌沙班的每日用药剂量在1～50mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之五：是提供阿哌沙班与槲皮素共晶物质，与阿哌沙班相比具有较好溶解性优势。