[发明专利]嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途

说明书

本发明涉及嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途。本发明还涉及包含所述盐酸盐的药物组合物，以及所述盐酸盐或所述药物组合物在制备用于治疗和预防中枢神经系统功能障碍的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途，具体涉及3-(2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺的盐酸盐、所述盐酸盐的晶型及它们的用途。

背景技术

5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。

在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(Bromet E,Andrade LH,Hwang I,et al.,Cross-nationalepidemiology of DSM-IV major depressive episode.BMC Med.2011,9:90)。

专利申请CN106243088A公开了化合物3-(2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(式(I)所示化合物)，其具有选择性5-羟色胺再摄取抑制活性和/或5-HT_1A受体激动活性，可以用于治疗与5-羟色胺功能障碍相关的疾病，例如抑郁症。但现有技术中并没有有关该化合物的盐或晶型的研究。

药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。

发明人在对该化合物进行研究时发现，该化合物水溶性差，不利于制剂的制造生产，因此为了寻找具有更好成药性的固体形式，通过大量的实验研究，发现式(I)所示化合物形成盐后，不同盐的物理化学性质变化较大，有些盐的性质并没有比游离状态的化合物的性质好；而发明人发现按照本发明方法制备得到的式(I)所示化合物盐酸盐的物理性状、各种性质可以得到明显的改善，更利于制剂开发。

发明内容

发明人对式(I)所示化合物进行了大量研究，发现所述化合物与盐酸可以形成本发明所述的盐酸盐晶型B，且具有良好的成药性质(如，良好的水溶性、稳定性和药代动力学等)，特别是具有良好的药代动力学性质。而该化合物与氢溴酸形成的盐，在犬体内的血药浓度低、暴露量小，其药代动力学性质差。可见，本发明所述的盐酸盐晶型B具有良好的药学性质，从而具有更优良的成药性。

具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的盐酸盐，以及所述盐酸盐的晶型或包含所述盐酸盐的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍，特别是抑郁症的药物中的用途。进一步地，本发明所述的盐酸盐为晶型B。本发明所述晶型B还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的盐酸盐，

其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.75°±0.2°,9.46°±0.2°,11.45°±0.2°,13.72°±0.2°,16.20°±0.2°,17.29°±0.2°,18.84°±0.2°。