[发明专利]一种代谢检查点FBP1激动剂及在抗肿瘤方面的应用

说明书

本发明公开了一种代谢检查点FBP1激动剂及在抗肿瘤方面的应用。FBP1是葡萄糖异生的关键酶之一，其通过催化1,6‑二磷酸果糖水解在糖降解过程中发挥抑制作用。已知FBP1在多种肿瘤细胞中低表达，与肿瘤细胞的生长增殖相关，激活FBP1可以抑制肿瘤细胞的生长增殖。本发明提供了一种代谢检查点FBP1激活剂，该激动剂为一种天然植物多糖，CCK‑8试验证明其可以显著抑制人肺腺癌、肝癌和乳腺癌细胞增殖，且呈现明显的剂量依赖性；Western blotting试验证明该天然植物多糖可以有效激活上述肿瘤细胞中FBP1蛋白表达，这可能是其发挥抗人肺腺癌、肝癌和乳腺癌的作用机制。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及代谢检查点药物的开发和应用，具体涉及一种代谢检查点FBP1激动剂及在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

糖酵解与氧化磷酸化是细胞进行能量代谢的主要途径。对于普通细胞而言，当氧气充足时葡萄糖经彻底氧化产生32分子三磷酸腺苷(ATP)；当氧气供应不足时仅通过糖酵解产生2分子ATP。因此，普通细胞只有在缺氧情况下才使用糖酵解这种低效率的产能途径。而肿瘤细胞即便在氧气充足的情况下也依然依靠糖酵解供能，这是肿瘤细胞与普通细胞在糖代谢上的差别，被称为“瓦博格(Warburg)效应”，自此肿瘤也被认为是一种“代谢疾病”。基于此，利用药物调控肿瘤细胞的糖代谢从而达到肿瘤治疗的目的已成为肿瘤细胞生物学及代谢领域的研究热点(肿瘤细胞的糖代谢调控与肿瘤治疗，生物医学工程学杂志，2019)。

因为肿瘤也是一种“代谢疾病”，所以通过对肿瘤细胞的各种代谢功能的调节成为肿瘤治疗的一个重要研究方向。最近，肿瘤细胞代谢的研究非常活跃，其激活、分化和迁移等都有关键的代谢通路和相应检查点，因此，“代谢检查点”指的就是代谢通路中的一些重要的酶或受体，其活性的高低直接影响到肿瘤细胞的功能，可以调控肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。那么通过调控肿瘤细胞的“代谢检查点”改变其代谢状态，降低肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭活性，或降低肿瘤细胞对化疗药物的耐受，或降低其对免疫细胞的免疫逃逸能力，很可能会是提高癌症疗效的下一个新的关键突破点。

果糖-1,6-二磷酸酶1(fructose-1,6-bisphosphatase 1，FBP1)是葡萄糖异生的关键酶之一，其通过催化1,6-二磷酸果糖水解在糖降解过程中发挥抑制作用(上调FBP1表达对胃癌细胞生长的抑制作用，胃肠病学和肝病学杂志，2018)。FBP1在多种肿瘤细胞中低表达，与肿瘤细胞的生长增殖相关，激活FBP1可以抑制肿瘤细胞的生长增殖。张磊等探讨了上调FBP1表达对胃癌细胞增殖、凋亡的影响及其机制，结果发现FBP1在胃癌细胞中低表达，上调其表达能够抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，其作用机制可能与上调Cleaved caspase-3蛋白和下调Cyclin D1、c-Myc蛋白表达有关(上调FBP1表达对胃癌细胞生长的抑制作用，胃肠病学和肝病学杂志，2018)。洪正东等探讨了FBP1在人肾透明细胞癌(RCCC)及其癌旁组织中的表达，以及在肾癌发生、发展及预后中的作用和临床意义，结果发现FBP1及其蛋白在人肾癌组织中低表达，与肾癌的发生、发展相关，可能成为肾癌预后的侯选标志物之一(FBP1在肾透明细胞癌组织中的表达变化及意义，重庆医学，2018)。刘家有等探讨了FBP1基因在结直肠腺癌的表达水平及其与临床病理特征的联系，结果发现FBP1基因及蛋白质的低表达可能在结直肠腺癌的发生发展中有着重要的作用，是其潜在的治疗靶标(免疫组化法和qPCR技术检测FBP1在结直肠腺癌中的表达及临床意义，川北医学院学报，2017)。有研究发现，FBP1在肺癌组织及细胞中低表达，恢复FBP1表达不仅抑制葡萄糖摄取和乳酸生产，也会在体外缺氧条件下抑制肺癌细胞增殖和侵袭，并在体内抑制肺癌生长(Down-regulationof FBP1 by ZEB1-mediated repression confers to growth and invasion in lungcancer cells[J].Molecular and Cellular Biochemistry,2016)。

遗憾的是，目前代谢检查点FBP1激活剂的报道非常少，研究明显不足。