[发明专利]N-乙基吡啶甲胺甲磺酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用

说明书

本发明公开了一种N‑乙基吡啶甲胺甲磺酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用，所述N‑乙基吡啶甲胺的甲磺酸盐是将N‑乙基吡啶甲胺与甲磺酸制备得到的，使用X‑射线粉末衍射，所述晶体在约9.49°，13.16°，16.18°，19.10°，20.54°，23.24°，26.96°，34.63°处有衍射峰。将N‑乙基吡啶甲胺，溶于有机溶剂中，室温或者加热，搅拌至物料完全溶解；缓慢加入酸，析晶；保温陈化，过滤，干燥得到托品酰胺关键起始物料N‑乙基吡啶甲胺甲磺酸盐晶体。方法操作简单，纯化效果明显，结晶制备得到的盐型及晶型杂质含量少，纯度高，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及N-乙基吡啶甲胺的甲磺酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用，属于药物制备技术领域。

技术背景

托品酰胺为抗胆碱药，为副交感神经抑制药，在眼科领域中为眼底检查和诊断用的首选散瞳药，还有睫状肌麻醉的作用。1955年由Roche公司首先合成，在临床上除单独使用外，多以复合剂使用。托品酰胺相比其他散瞳剂具有散瞳迅速，恢复期短等诸多优点。

托品酰胺的理化性质：白色结晶呈粉末状，味苦，溶于乙醇氯仿和丙酮，微溶于水，不溶于石油醚。

目前，公开的最早托品酰胺的合成方法为Siliva Dei等(Life Sciences，Vol，58，No.23,PP.2147-2153)报道的方法，它以水杨酸为原料，先乙酰酯化保护羟基后，再与N-乙基吡啶甲胺反应，最后经过脱乙酰基保护得到托品酰胺，反应路线如反应式1所示：

上海泰坦科技股份有限公司2017年报道了一种以苯基丙二酸二乙酯为反应原料，经过两步转化后再与N-乙基吡啶甲胺反应，最后还原合成托品酰胺的合成路线，总收率提高到了65％，合成路线如式2所示：

这两种合成路线都以N-乙基吡啶甲胺为关键起始物料，其CAS号为：33403-97-3，

分子式为：C8H12N2：分子量：136.20，其化学结构式如式3所示：

N-乙基吡啶甲胺是一种浅黄色油状液体，其制备工艺多由4-吡啶甲醛与乙胺缩合反应，生成亚胺中间体3，亚胺中间体3经过硼氢化钠还原反应生成N-乙基吡啶甲胺粗品，粗品经过进一步的后处理纯化得到油状的N-乙基吡啶甲胺产品(如式4所示)。

目前工业化的后处理工艺操作提纯较为困难，往往只能通过精馏纯化，在0.011atm下，N-乙基吡啶甲胺的沸点为103℃，在0.005atm下，亚胺中间体3的沸点为87℃，两个物料的沸点相差很小，精馏纯化较为困难，提纯率及产率不高，特别的是，精馏能耗及损失较大，成本较高；而且N-乙基吡啶甲胺为胺类化合物，是一种有机碱，长时间存放不稳定，特别是在高温精馏时很容易被氧化，进一步导致产品纯度降低，杂质增多。所以该工艺制备出来的市售产品往往含有较多亚胺中间体3及其他相关杂质，纯度较低，一般不超过95％，但是从托品酰胺的合成路线可见，N-乙基吡啶甲胺是原料药产品申报的关键反应步骤的关键起始物料，它的质量及纯度直接关系到原料药产品的质量及纯度。在现行国家政策对原料药要求越来越严的趋势下，如此低纯度的N-乙基吡啶甲胺很难满足市场的需求。

油状物的N-乙基吡啶甲胺其粘度较大，转移，分装，储存，运输等操作较困难，而且有机胺类易挥发出来的难闻气味对车间操作的工人也极不友好，除此之外，挥发出来的胺类物质极易与空气中的二氧化碳形成烟雾状脲类衍生物固体，污染产品的同时在有气流的情况下极易堵塞管道，造成不必要的事故，因此研发高纯度，低成本的，固化方便操作的N-乙基吡啶甲胺就很有意义和必要；