[发明专利]喹啉酮类化合物的晶型

说明书

本发明涉及喹啉酮类化合物的晶型。本发明还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或所述药物组合物在制备用于治疗和预防缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶介导的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及喹啉酮类化合物的晶型，具体涉及2-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-7-苯氧基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙酸的晶型II及其用途，进一步涉及包含所述的晶型II的药物组合物。

背景技术

在贫血、外伤、组织坏死及缺损等情况下，组织或细胞常处于低氧状态。低氧导致一系列转录诱导因子的表达，它们参与了血管形成、铁、糖代谢及细胞的生长和增殖。其中，缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是体细胞在氧减少的情况下启动的一种转录因子，广泛分布于体内各部分，特别是血管内膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等。HIF是含有氧调控的α-亚单位(HIFα)和组成型表达的β-亚单位(HIFβ/ARNT)的杂二聚体。在含氧(含氧量正常的)细胞中，HIFα亚单位通过逢希伯-林道肿瘤抑制因子(von Hippel-Lindau tumorsuppressor，pVHL)E3连接酶复合物泛素化(ubiquitination)的机制被快速降解。在缺氧条件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β复合物在核内积累，并活化各种基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)。

脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)是调节HIF的关键因子。在常氧状态下，PHD可以羟基化HIFα的两个关键脯氨酸残基Pro402和Pro564，增加其与pVHL的亲和力，加速降解的过程。在缺氧及其他病理状态下，PHD催化的HIF反应受阻，蛋白酶降解速度减慢，造成HIFα在细胞内积聚，进而引起细胞对低氧的一系列适应性反应。通过PHD抑制剂抑制PHD，延长HIF的作用，进而增加EPO等基因的表达，可以有效治疗和预防HIF相关和/或EPO相关的病症，如贫血、局部缺血和缺氧的病症。

专利申请WO 2016034108A1公开了化合物2-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-7-苯氧基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙酸(式(I)所示化合物)，其可以治疗或减轻缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶介导的疾病，如贫血等。

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物的晶型II，其中，所述晶型II可以明显改善了化合物的稳定性和药代动力学等性质，从而具有更优良的成药性。

具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的晶型，以及所述化合物的晶型或所述药物组合物在制备用于治疗或预防缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶介导的疾病的药物中的用途。本发明的晶型还可以为溶剂化物形式，例如N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型II，

其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.17°±0.2°,14.99°±0.2°,24.75°±0.2°,26.19°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.17°±0.2°,14.99°±0.2°,16.42°±0.2°,16.75°±0.2°,17.22°±0.2°,19.07°±0.2°,24.75°±0.2°,26.19°±0.2°。