[发明专利]一种VEGFR抑制剂与降压药组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种VEGFR抑制剂与降压药组合物，所述组合物为阿西替尼和洛沙坦的组合物。本发明组合药物在于阿西替尼和洛沙坦组合使用，经体内动物实验证实，与阿西替尼单药对比，组合物不但对肾癌治疗具有显著疗效，而且显著降低了阿西替尼所致的血压升高，肝酶，血肌酐升高等副作用。为靶向VEGFR的抗肿瘤药物副作用的把控，以及靶向药的临床应用提供新的研究思路。

技术领域

本发明属于医药技术领域，是一种VEGFR抑制剂与降压药组合物及其应用。

背景技术

VEGFR(血管内皮生长因子受体)在血管，尤其在肿瘤血管的发生和发展中发挥重要作用。VEGFR抑制剂在抗肿瘤治疗，尤其在肾癌治疗中具有良好的效果并且应用广泛。与此同时，VEGFR抑制剂的应用常伴随高血压，出血，肾损伤，肝酶升高等并发症影响癌症患者的预后和生存质量。

阿西替尼是靶向VEGFR1，2，3抑制剂，其与肾癌二线药索拉菲尼比较显著延长无进展生存期和客观反映率于2012年经美国食品和药物管理局(FDA)批准其用于治疗其他系统治疗无效的肾细胞癌，属于二线用药。其对VEGFR的IC₅₀值0.1-0.3nM是其他VEGFR抑制剂的1/10左右，但其高血压的发生率是其他VEGFR抑制剂的两倍以上。同时伴有血管损伤及肝肾毒性。

ARB(血管紧张素受体阻断剂)类降压药洛沙坦抑制血管紧张素II与其受体(ATI)结合，抑制血管的收缩性，增加血流量，降低外周阻力，临床上用于高血压伴有左心室肥大等器质性改变。洛沙坦对微血管具有保护作用。此外，研究得示洛沙坦在体内和体外具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。

近年来大量研究专注于靶向抗癌药之间的联合用药，但靶向药与其他药物联用并未得到广泛关注，尤其针对靶向药相应副作用以及预后方面的关注度较少。对这两种药物的组合物进行研制可以为肾癌患者提供新的治疗方法，亦为靶向药的临床应用提供新的研究方法及用药策略。

发明内容

本发明提供了一种VEGFR抑制剂与降压药组合物，既不影响阿西替尼的抗肿瘤作用，又能减轻其血管损伤性，肝肾毒性。该组合物包含活性成分阿西替尼与洛沙坦。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种VEGFR抑制剂与降压药组合物，所述组合物为阿西替尼和洛沙坦的组合物。

而且，所述阿西替尼和洛沙坦的质量比为1∶0.16～1∶1；

或者，所述组合物可经各种途径给药，如口服，动脉，皮下，肌肉，腔内，瘤周等。给药途径和给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行变化，但以保证该组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。

本发明取得的优点和积极效果为：

1、本发明组合药物将阿西替尼与洛沙坦组合使用，组合物对肾癌治疗具有显著疗效，同时靶向药阿西替尼的副作用可被洛沙坦阻断，此发现为靶向肿瘤药物副作用的控制研究提供了科学依据。

2、本发明将阿西替尼与洛沙坦组合为一种新的药物组合物，为一种高活性抗肿瘤药物组合物，采用体内试验进行研究发现，该组合物保持了阿西替尼的抗肿瘤作用，同时洛沙坦可显著降低阿西替尼所致的大鼠血压升高，降低了阿西替尼所致的微血管，肝肾损伤水平。该组合物的研制为临床治疗肾癌及靶向肿瘤药物副作用的研究提供理论和试验依据。

3、本发明的组合药物将阿西替尼与洛沙坦组合，除了阿西替尼的抗肿瘤作用，洛沙坦单药也可在体内调节肾癌细胞的生长和增殖，该组合物在肿瘤治疗中具有广阔的研究前景。

附图说明

图1阿两替尼和洛沙坦单体以及联合用药对小鼠皮肤血管通透性的影响

图2阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对Wistar大鼠收缩压的影响