[发明专利]一种硒代阿西替尼的合成方法及抗肿瘤应用

说明书

本发明涉及一种硒代阿西替尼药物的合成方法与其在抗肿瘤药物中的应用，所述合成方法包括以下步骤C：使化合物4反应生成硒代阿西替尼。本发明药物经体外细胞实验证实，与阿西替尼对比，硒代阿西替尼不但对肾癌治疗具有显著疗效，而且显著减轻了阿西替尼所致的血压升高，体重降低，肝酶，血肌酐升高等副作用，为抗肿瘤药物阿西替尼的优化及其临床应用提供了较优的替代方案。

技术领域

本发明属于有机合成领域及药物应用领域，涉及一种硒代阿西替尼化合物，包括合成、评价及应用。

背景技术

癌症的靶向治疗是目前控制中晚期患者的重要治疗手段。极大延长了患者的生存期，显著提高了生存质量。

阿西替尼是靶向VEGFR1，2，3抑制剂，于2012年经美国食品和药物管理局(FDA)批准其用于治疗其他系统治疗无效的肾细胞癌，属于二线用药。阿西替尼通过阻断VEGFR2，抑制肿瘤血管的新生和再生。同时阿西替尼的使用往往伴有高血压的发生，及其他副作用。

硒是机体生命活动不可缺少的一种微量元素，具有广泛的生物学作用，包括抗氧化作用，诱导肿瘤细胞凋亡，调节血压，增强机体免疫力等。硒代半胱氨酸，硒代蛋氨酸等有机硒通过清除氧自由基，保护心血管，同时可抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管的形成。

鉴于研发新型靶向抗癌药的迫切需要，本领域有必要对现有上市靶向药进行结构优化，本发明利用生物电子等排原理，将化合物阿西替尼的硫元素以硒元素取代，进行生物评价获得了副作用小，疗效佳的抗肿瘤药物硒代阿西替尼。

发明内容

本发明提供了一种硒代阿西替尼的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明合成出的硒代阿西替尼相比于阿西替尼具有副作用小，疗效佳的抗肿瘤作用。

本发明的目的通过以下技术方案实现的：

一种硒代阿西替尼的结构式如下：

这种硒代阿西替尼化合物是通过以下合成路线得到的：

本发明所述化合物可经各种途径给药，如口服，动脉，皮下，肌肉，腔内，瘤周等。给药途径和给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行变化，但以保证该组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。

本发明取得的优点和积极效果为：

1、本发明所述化合物为一种新型抗肿瘤药物，该药物对肾癌治疗具有显著疗效，同时与原药阿西替尼比较，显著降低了升高血压，体重减轻等副作用。

2、本发明所述化合物为一种高活性抗肿瘤药物组合物，采用体内试验进行研究发现，该组合物保持了阿西替尼的抗肿瘤作用，同时与原药阿西替尼相比显著降低了阿西替尼所致肝肾损伤水平。

附图说明

图1阿西替尼与硒代阿西替尼对小鼠皮肤血管通透性的影响

图2阿西替尼与硒代阿西替尼对Wistar大鼠收缩压的影响

图3阿西替尼与硒代阿西替尼对小鼠血清中VEGFR-2水平的影响

图4阿西替尼与硒代阿西替尼对肝酶(ALT)的影响

图5阿西替尼与硒代阿西替尼对血清中肌酐水平的影响

图6为硒代阿西替尼在氘代二甲基亚砜中的核磁氢谱图；

图7为硒代阿西替尼在氘代二甲基亚砜中的核磁碳谱图；

具体实施方式

下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。