[发明专利]一种度格列汀及其盐的杂质的检测方法

说明书

本发明提供了杂环硼酸化合物度格列汀或其盐的杂质(II)‑(IV)及其盐、杂质(I)‑(IV)或其盐的检测方法。度格列汀或其盐中杂质(I)‑(IV)在常规检测条件下无法有效检出，本发明使用长链离子对试剂SDS溶液和有机溶剂的混合溶液洗脱，分两次分别检测出杂质(I)‑(III)和杂质(IV)。本发明提供的杂质可作为参比标准或对照品，用于度格列汀或其盐原料和/或制剂中的质量控制和研究，保证其用药安全。

技术领域

本发明属于医药分析技术领域，具体涉及杂环硼酸化合物度格列汀及其盐的杂质(I)-(IV)或(I)-(IV)的盐，以及杂质(I)-(IV)或其盐的检测方法。

背景技术

二肽基肽酶IV(DPP-IV，dipeptidyl peptidase IV)是二肽基肽酶家族成员之一，可参与葡萄糖调控。抑制DPP-IV可改善血糖控制。但是，如果抑制剂同时可以抑制二肽基肽酶家族的其他成员，如DPP-VIII，则可引起毒性作用。因此，临床可用的DPP-IV抑制剂需要表现出相对二肽基肽酶家族其他成员的对DPP-IV的选择性。

度格列汀L-酒石酸盐(Dutogliptin L-Tartrate)为选择性的DPP-IV抑制剂，口服有效，且不引起体重增加，单独使用或与常用II型糖尿病药物联合使用时均安全可靠。与常规抗糖尿病药物不同，度格列汀L-酒石酸盐不会导致低血糖。更为重要的是，度格列汀L-酒石酸盐对DPP-IV的选择性抑制作用强度是对DPP-II和 DPP-IX的15余倍，对DPP-VIII的200多倍，具有非常好的选择性，避免了副作用的产生。

度格列汀为杂环硼酸化合物，其结构如下：

度格列汀、其盐及中间体的性质不稳定，在合成或放置过程中会产生很多杂质。目前，鲜有文献公开相关杂质结构及检测方法。为有效控制度格列汀或其盐原料药及制剂中的杂质，保证药品质量，参照药品杂质分析指导原则规定及注册标准，需要对其杂质生成情况及各杂质进行分析研究及有效控制。

度格列汀或其盐的杂质检测难度在于，在合成过程中产生的杂质较多，不易完全分离。可能产生的杂质包括关键起始物料、残留中间产品、副反应产物、降解杂质等多种杂质。因此，必须寻找合适的方法对各杂质进行鉴定与控制。

发明内容

本发明的目的是提供度格列汀及其盐的杂质(II)-(IV)或(II)-(IV)的盐及杂质(I)-(IV)或其盐的检测分析方法。通过使用两种分析条件，分别检测杂质(I)-(III)、(IV)，实现了度格列汀及其盐中难检测杂质的分析检测，为其质量控制提供了依据。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

本发明首先提供度格列汀及其盐的杂质(II)-(IV)或(II)-(IV)的盐，其中，杂质(II)-(IV)分别具有以下结构：

本发明中的盐指的是度格列汀或其杂质与有机酸或无机酸结合后形成的盐，包括但不限定为L-酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐或盐酸盐。

本发明同时提供检测度格列汀及其盐中杂质(I)-(IV)或(I)-(IV)的盐的方法，该方法使用两种检测条件，分别检测杂质(I)-(III)或其盐、杂质(IV)或其盐，

其中，杂质(I)具有如下结构：

本申请发明人为了检测杂质(I)-(III)，研究了多种流动相的分离效果，根据不同的流动相和洗脱效果对色谱柱及洗脱梯度进行进一步的优化。结果表明：使用常用的流动相，如乙酸铵/乙腈、磷酸二氢钾/乙腈时，多种色谱柱条件下，主峰均无法较好分离，只有使用长链离子对试剂SDS溶液，且在合适的流动相下洗脱，才能较好地将杂质与主峰分离。

杂质(I)-(III)或其盐的检测步骤为：