[发明专利]一种孟鲁司特钠药物制剂

说明书

本发明涉及一种孟鲁司特钠药物制剂，本发明药物制剂包含孟鲁司特钠、酒石酸钠、填充剂、崩解剂、粘合剂，该药物制剂增加了孟鲁司特钠的稳定性，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性。

技术领域

本发明涉及一种白三烯受体拮抗剂的药物制剂，具体的为孟鲁司特钠药物制剂，以及该制剂的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它阻断半胱氨酰白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。研究表明孟鲁司特钠对CysLT1 受体有高度的亲和性和选择性。孟鲁司特钠能有效抑制LTC4、LTD4 和LTE4 与CysLT1受体结合所产生LTC4、LTD4 和LTE4 的生理效应作用而无任何受体激动活性。随着对白三烯及其受体拮抗剂的认识更加深入，新一项研究表明，孟鲁司特钠能够改善2-5岁哮喘儿童的肺功能和气道反应性，从而改善哮喘症状，控制哮喘发作和加重。同时人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。

孟鲁司特钠是由默克公司开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年以来已陆续在多个国家和地区上市，现有的剂型有薄膜衣片、颗粒剂、咀嚼片、口崩片。孟鲁司特钠的化学名为[R-( E )]-1-[[[1-[ 3-[ 2-( 7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[ 2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：

孟鲁司特钠为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯中。孟鲁司特钠对光、湿稳定性差，由于孟鲁司特钠的化学性质较不稳定，在空气中易吸湿，见光易分解；使得其制剂较易出现氧化产物(亚砜)和光照产物(顺式异构体)。

CN101732268B提供了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。该发明提供的孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、润滑剂和助流剂组成。采用干法制粒后直接压片，并且使用着色剂，操作过程中能够起到很好的避光作用，方便操作，避开了干燥过程及湿热对产品质量的影响，产品稳定性得以提高。但制得的孟鲁司特钠片剂在贮存过程中的稳定性同样无法保障。

CN103989645A将孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，将干燥物过筛，然后和海藻酸以及药学上常用的辅料混合，压制成片，以提高药物稳定性。该孟鲁司特钠片剂在制备过程中片子的可压性不好，不适合工业化大规模生产。

CN103494785A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行黏合剂的配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒，湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。该专利未公开孟鲁司特钠的稳定性数据，经过研究发现，该专利制得的孟鲁司特钠制剂无法有效控制有关物质的含量。

因此，本领域急待提供一种能够解决孟鲁司特钠稳定性差的问题，得到一种稳定性高，制备工艺简单，质量可控的孟鲁司特钠药物制剂。

发明内容

本发明提供一种孟鲁司特钠药物制剂，旨在获得具有较好稳定性以及制备工艺顺畅性的孟鲁司特钠药物制剂。

孟鲁司特钠在氧化和光照条件下不稳定，降解产物分别为亚砜杂质（杂质C）和顺式异构体杂质（杂质G），而当孟鲁司特钠吸湿后，其更容易在氧化和光照条件下降解，不易控制杂质C和杂质G的含量，无法得到质量可控的孟鲁司特钠药物制剂。

（1）氧化降解途径：

孟鲁司特酸分子中含有硫醚结构，被氧化成亚砜而产生杂质C, 机理如下：

（2）光照降解途径

孟鲁司特酸分子中存在双键结构，光照条件下发生能级跃迁而产生杂质G, 机理如下：