[发明专利]具有降低的受体介导的清除率的生物活性多肽单体-免疫球蛋白Fc片段缀合物及制备方法有效

专利信息
申请号: 201911201297.7 申请日: 2014-07-14
公开(公告)号: CN110876808B 公开(公告)日: 2023-06-13
发明(设计)人: 朴晟喜;金玟永;林亨奎;裴城敏;郑圣烨;权世昌 申请(专利权)人: 韩美药品株式会社
主分类号: A61K47/68 分类号: A61K47/68;A61K45/00;A61K38/00
代理公司: 北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 代理人: 张全信
地址: 韩国*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 具有 降低 受体 清除 生物 活性 多肽 单体 免疫球蛋白 fc 片段 缀合物 制备 方法
【说明书】:

本发明的题目是具有降低的受体介导的清除率的生物活性多肽单体‑免疫球蛋白Fc片段缀合物及制备方法。本发明涉及:包含缀合物的组合物,所述缀合物具有连接至免疫球蛋白Fc片段的生物活性的多肽,其中组合物是持续的药物组合物,其包含单体缀合物——其具有连接至一个免疫球蛋白Fc片段的一分子的生物活性的多肽,并且任选地包含多聚体缀合物——其具有连接至一个免疫球蛋白Fc片段的两分子或更多分子的相同的生物活性的多肽,其中组合物中单体缀合物与多聚体缀合物的摩尔比为19或更大;生物活性的多肽单体‑免疫球蛋白Fc片段缀合物,其中生物活性的多肽单体和免疫球蛋白Fc片段经由非肽连接体连接,其中生物活性的多肽以单体形式经由非肽连接体连接至一个免疫球蛋白Fc片段,并且与二聚体缀合物——其具有经由非肽聚合物连接至一个免疫球蛋白Fc片段的两分子的生物活性的多肽,或生物活性多肽‑免疫球蛋白Fc片段框内缀合物相比,显示了低的受体介导的内化或受体介导的清除率;和用于制备持续的药物组合物的方法。

本申请是申请日为2014年7月14日、申请号为2014800487970、题为“具有降低的受体介导的清除率的生物活性多肽单体-免疫球蛋白Fc片段缀合物以及制备其的方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及:包含缀合物的长效药物组合物,所述缀合物包括连接至免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽,其中组合物包含单体缀合物——其包括连接至单个免疫球蛋白Fc片段的一分子的生理活性的多肽,并且任选地包含多聚体缀合物——其包括连接至单个免疫球蛋白Fc片段的两分子或更多分子的相同的生理活性的多肽,条件是组合物中单体缀合物与多聚体缀合物的摩尔比为至少19;生理活性的多肽单体-免疫球蛋白Fc片段缀合物,其包括经由非肽基连接体连接至免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽单体,其中生理活性的多肽以单体形式经由非肽基连接体连接至免疫球蛋白Fc片段,该缀合物与二聚体缀合物——其包括经由非肽基连接体连接至单个免疫球蛋白Fc片段的两分子的生理活性的多肽,或缀合物——其包括框内连接至免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽二聚体——相比,显示了降低的受体介导的内化或受体介导的清除率;和制备该长效药物组合物的方法。

背景技术

众所周知,蛋白质在体内通过多种机制被清除,包括通过血清蛋白酶降解、通过肾脏消除、或通过受体清除。因此,已经进行了多种尝试来避免这样的蛋白质清除机制以增加生理活性的蛋白质的半衰期,从而增强它们的治疗效果。具体而言,为了增加蛋白质的半衰期,已经对于包括连接至蛋白质的聚乙二醇聚合物(PEG)、白蛋白、脂肪酸或抗体Fc片段(恒定区)的蛋白质缀合物进行了研究。这种研究旨在将这种物质共价地连接至生理活性的蛋白质,从而增加生理活性的蛋白质的血清半衰期并缩短药物施用的间隔,从而增加患者的便利。具体而言,为了稳定蛋白质并抑制它们与蛋白酶的接触和它们通过肾脏的消除,使用了将高度可溶的聚合物比如PEG化学地附着至蛋白质药物的表面的方法。在这种方法的情况下,众所周知,聚合物非特异性地结合至靶蛋白的特异性位点或各个位点来增加蛋白质的溶解度,稳定蛋白质并阻止蛋白质的水解,并且进一步地,不引起具体的副作用(Sada等,J.Fermentation Bioengineering 71:137-139,1991)。然而,这种方法存在一些问题,因为即使连接至生理活性的蛋白质的PEG可以增加蛋白质的稳定性,但是它显著降低了蛋白质的效价,并且随着PEG分子量增加,其与蛋白质的反应性降低,导致产量降低。此外,当蛋白质的特定氨基酸残基利用脂肪酸进行修饰时,修饰的脂肪酸可逆地结合至血清白蛋白以增加蛋白质的血清半衰期,但是半衰期为大约1天至1周,这表明半衰期的增加不是非常显著的。此外,存在缺点,因为与白蛋白可逆地解离的生理活性的蛋白质轻易地通过肾脏被消除。

由于这些原因,已经进行了努力以使用免疫球蛋白片段来增加包括蛋白质在内的生理活性物质的半衰期。具体而言,已经积极地进行了研究以通过将治疗性蛋白质与这种免疫球蛋白Fc片段融合来增加治疗性蛋白质的稳定性。

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