[发明专利]一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法有效

专利信息
申请号: 201911203094.1 申请日: 2019-11-29
公开(公告)号: CN110862396B 公开(公告)日: 2021-06-04
发明(设计)人: 叶青;黄伟城;胡圆圆;李郁锦;高建荣 申请(专利权)人: 浙江工业大学
主分类号: C07D487/04 分类号: C07D487/04
代理公司: 杭州浙科专利事务所(普通合伙) 33213 代理人: 周红芳
地址: 310006 浙江省*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 吡咯 咔唑 酮类 化合物 合成 方法
【说明书】:

发明公开了一种吡咯并[3,4‑c]咔唑‑1,3(2H,6H)‑二酮类化合物的合成方法:以3‑氯‑4‑吲哚基马来酰亚胺化合物、炔烃、钯催化剂、膦配体和碱在有机溶剂中,氮气保护下于90℃~150℃下搅拌反应40~72小时,所得反应液经分离纯化得吡咯并[3,4‑c]咔唑‑1,3(2H,6H)‑二酮类化合物。本方法具有反应高效、操作简便、原子经济性高、底物普适性好、反应试剂毒性低和收率高等优点。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域,具体涉及一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法。

背景技术

咔唑衍生物广泛存在于天然植物、真菌和海洋生物中,由于其具有独特的生物活性,被广泛的应用于医药和农药等领域。在药物化学领域,咔唑结构是常见的“优势骨架”,其独特的刚性平面结构使咔唑类化合物在抗肿瘤、抗病毒和抗菌等领域中都表现出良好的生物活性。例如,靶向药物 Midostaurin,诺华公司研发,2017年4月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,后于2017年9月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市,是多个酪氨酸激酶的抑制剂,用于治疗急性骨髓性白血病(AML);玫瑰树碱(Ellipticine)具有较好的抗肿瘤和抗艾滋病活性,对许多肿瘤细胞诸如乳腺癌、骨肉瘤、黑色素瘤和结肠癌等肿瘤细胞都有抑制活性的作用;临床药物咔唑心安,是一种用于治疗高血压、心绞痛和心率失常的药物。总之,关于咔唑类衍生物的合成具有很大的研究价值

目前,国内外报道的关于吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法比较少,主要是以下两种:1、通过Wittig缩合反应合成2-乙烯基吲哚衍生物,然后与马来酰亚胺发生Diels-Alder反应和MnO2或DDQ的芳构化等多步反应才能合成得到产物(参见J. Med. Chem., 2006 , 49 (16) :4896-4911;Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006 , 16(4) :938-942),该方法反应路线长,原子经济性差,并且使用有毒害的试剂;2、以3-溴-4-吲哚基马来酰亚胺和烯烃衍生物为原料通过Mizoroki-Heck反应进行偶联,然后通过氧气参与下汞灯照射或Pd / C催化得到吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物(参见Bioorg. Med. Chem., 2010 , 18 (22) :7878-7889;J. Org. Chem., 2013, 78 (23) :12065–12075),该方法需要两步反应,综合收率较低。

鉴于上述存在的问题,开发一种合成路线短、反应低毒高效和原子经济性高的方法合成吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物具有重要意义。

发明内容

针对现有技术中存在的不足,本发明旨在提供一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,它以3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物和炔烃为原料,在钯催化剂存在下通过串联反应和C-H键活化环合一步高效的制得了吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物,它克服了现有技术的缺点,具有合成路线短、反应低毒高效和原子经济性高等优点。

所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于氮气保护下,如式(1)所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物、式(2)所示的炔烃、钯催化剂、膦配体和碱加入有机溶剂中,于90~150℃下搅拌反应40~72小时,所得反应液经分离纯化得式(3)所示的吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物,

式(1)、式(3)中,R1为H、C1~C3烷基、C1~C5烷氧基、氟、氯、溴或苄氧基;R2为C1~C6烷基或苄基;

式(2)、式(3)中,R3为C3~C6烷基或苯基;

其反应方程式如下所示:

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