[发明专利]鉴定用于治疗癌症的化合物的方法

说明书

用于鉴定治疗癌症的化合物的方法。本发明涉及用于在那些能够激活MDA‑5蛋白或增加NOXA蛋白水平并触发自体吞噬的化合物中鉴定用作癌症治疗的治疗剂的候选化合物的方法。其是基于以下事实：dsRNA感应器MDA‑5的激活能够通过自主地和选择性地激活肿瘤细胞的自体吞噬和凋亡两者而不引起天然拮抗剂NOXA、MCL‑1的稳定来破坏癌症细胞。本发明还涉及与运载体诸如聚乙烯亚胺聚阳离子(PEI)复合的具有相同或相似性质的双链RNA诸如聚肌苷酸‑聚胞苷酸(pIC)用于制备治疗癌症的药物的用途。

本申请是国际申请号PCT/EP2010/059593，国际申请日2010年7月5日，中国申请号201080030049.1，发明名称为“鉴定用于治疗癌症的化合物的方法”的首次分案申请201510106426.X的再次分案申请。

技术领域

本发明涉及肿瘤学领域，并且主要集中于鉴定可用于治疗不同类型的癌症，例如：黑素瘤、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和卵巢癌的化合物。

此外，本发明还涵盖通过这样的方法鉴定的化合物，例如化合物BO-110(参见下文)，该化合物能够在所有上文所示类型的癌症中促进彻底的肿瘤细胞死亡。

背景技术

黑素瘤仍然是具有增加的发病率和极差的晚期预后的实体瘤的典型(Jemal等人，2008)。已付出了相当的努力来鉴定黑素瘤化学和免疫抗性的潜在分子决定物。美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗转移性黑素瘤的唯一药剂是烷化剂达卡巴嗪(DTIC)和免疫调节物IL-2(Tawbi和Kirkwood，2007)。然而，转移性黑素瘤的持久和完全响应罕有地使多于5％的患者受益，并且继发毒性可能使严重的。因此，具有转移性黑素瘤的患者目前的平均存活为6到10个月，所以，改进的疗法的开发在这一疾病中是优先的(Jemal等人，2007)。

最初，称为pIC(聚肌苷-聚胞苷酸(polyinosine-polycytydylicacid))的病毒dsRNA合成类似物，一种已用于独立于干扰素(IFN)刺激免疫系统四十多年的化合物(Field等人，1967)，被认为是针对黑素瘤的有希望的治疗剂。遗憾的是，使用裸露pIC的临床研究揭示了其低稳定性、低IFN诱导和不存在对黑素瘤的抗肿瘤效应(Robinson等人，1976)。因此，作为单一剂，pIC被视为黑素瘤的不良药剂。

高通量组织遗传学分析和系统性功能研究已显著提升了我们对黑素瘤起始和进展以及与治疗失败相关的复杂机制的了理解(Fecher等人，2007；Gray-Schopfer等人，2007)。鉴定了BRAF/MAPK；PI3K/AKT、NF-κB或NOTCH信号级联中的一致性缺陷和改变，为理性药物设计提供了令人兴奋的平台(Gray-Schopfer等人，2007)。然而，黑素瘤试验中尚未证明靶向疗法有效(Flaherty，2006)。还评估了线粒体和/或内质网控制的死亡程序，尽管在体内常常是无效的(Hersey和Zhang，2008)。因此，目前的抗癌药物要么无法以生产性方式到达其靶标，要么必须以对正常细胞区室(compartment)造成无法耐受的毒性的剂量方案施用(Tawbi和Kirkwood，2007)。重要的是在治疗过程中可激活补偿机制，选择具有甚至更高化学抗性的细胞群(Lev等人，2004；Shatton等人，2008；Wolter等人，2007)。

事实上，认为黑素瘤具有通过不同途径逃避凋亡的强大能力，这赋予黑素瘤进展、形成转移灶和幸免于不同疗法的治疗的能力(由Ivanov等人，2003综述)。