[发明专利]一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺

说明书

本发明涉及一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，属于医药技术领域；该合成工艺包括如下步骤：在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为‑5℃~0℃，即温度在‑5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束；在结晶工序再增加一道重结晶工序；该工艺通过改变反应溶剂和反应物的配比及反应条件，使其反应完全。在保持原注册合成工艺的基础上，可提高产品的质量和收率，同时通过增加一道重结晶的工序，使目标化合物的有关物质大幅度降低，提高产品的质量。

技术领域

本发明涉及一种合成工艺，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，属于医药技术领域。

背景技术

单磷酸阿糖腺苷为一种抗病毒药物，在临床上用于治疗乙型肝炎，慢性疱疹病毒，带状疱疹病毒，牛痘病毒以及多种动物病毒，以及少数致癌RNA病毒等，其药理作用是因其能够与脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，从而抑制DNA合成，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，而抗病毒作用主要是由于单磷酸阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争性结合到DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和还原酶活性，抑制DNA的继续合成和复制。单磷酸阿糖腺苷对DNA具有明显的抑制作用，对各种DNA病毒有明显的抑制活动，在国内广泛用于治疗病毒性乙型肝炎，在临床上的需求量很大，开展单磷酸阿糖腺苷的合成研究具有重大的意义。

经过检索，目前公开的关于单磷酸阿糖腺苷生产工艺及精制方法等相关技术有50项以上，其主要的合成工艺有四种之多，传统的单磷酸阿糖腺苷注册生产工艺为：

反应式：阿糖腺苷+三氯氧磷→单磷酸阿糖腺苷

工艺过程：

将干燥的阿糖腺苷投入已加入了磷酸三乙酯的反应罐内，降温至规定温度，滴加三氯氧磷，反应至终点后，依次加入冷水和二氯甲烷，萃取磷酸三乙酯。经调整酸碱度后，低温结晶。结晶体经离心水洗，干燥，粉碎、包装，检验合格即为单磷酸阿糖腺苷原料药。该方法的缺点是有关物质含量偏高，收率偏低，产品的质量有待提高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，该工艺可以减少副产物的产生，提高产品质量，大大提高产品收得率。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，该工艺是在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束，反应时间为2小时；

一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束，反应时间为2小时；在结晶工序再增加一道重结晶工序。

该工艺在保持原注册合成工艺的基础上，通过改变反应溶剂和反应物的配比及反应条件，使其反应完全，并增加一道重结晶工序，使目标化合物的有关物质大幅度降低，提高产品的质量和收率。

原注册合成路线不变，主要原料阿糖腺苷不变，通过改变其它物料即磷酸三乙酯配比，调整反应物和溶剂的数量，有助于反应的加快，使阿糖腺苷加快反应完全，尤其是有利于减少副产物的产生，可提高产品质量，大大提高产品收得率，符合新标准的要求；

降低温度滴加三氯氧磷，有效控制杂质产生，可提高产品质量（纯度更高），确保重结晶可将少量的杂质去除，大大提高产品质量，符合新标准的要求。

新旧工艺对比如下：

1.原生产工艺：