[发明专利]一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，以4‑氟乙酰苯胺为原材料在可见光催化剂和可见光照下进行可见光Fries重排反应，制得中间产物2‑氨基‑5‑氟苯乙酮无需进行纯化直接进行下一步的重氮化‑碘代反应，得到劳拉替尼中间体化合物3‑氟‑6‑碘苯乙酮；本发明方法涉及的原料廉价易得，后处理步骤简单，重排反应所用的化学试剂仅需要催化剂量便可进行，反应所用的能量源为可见光就能满足要求，符合绿色环保的理念，可进一步完善形成连续流动式光催化反应系统，且后处理纯化方法简便，不会带来额外的生产以及环保成本；本发明3‑氟‑6‑碘苯乙酮的制备新方法的开发，具有很好的工业化潜力和经济效益。

技术领域

本发明涉及中间体有机合成技术领域，涉及一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，具体涉及的劳拉替尼中间体化合物为3-氟-6-碘苯乙酮。

背景技术

劳拉替尼(Lorlatinib)是美国FDA在2018年批准上市的一种抗癌新药，这种新型小分子药物是由辉瑞公司研发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂，对于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)有很好的效果，尤其是能够有效地用于间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性(晚期)非小细胞肺癌(NSCLC)的研究性治疗。因此，将来对于劳拉替尼的需求量也会越来越大。

目前报道的劳拉替尼主要合成路线均需要以3-氟-6碘-苯乙酮(以下简称化合物1)为反应中间体来进行制备，结构式如下：

因此，建立一种原料来源丰富简单，合成路线短，纯化方法简便的化合物1的合成方法具有非常重要的经济价值和社会意义。

目前对于化合物1的制备方法主要由以下两种方法制得：

方法①：制备过程如图1所示，以2-氨基-5-氟苯甲酸为起始原料，首先重氮化，然后与碘化钾反应得到3-氟-6-碘苯甲酸(化合物2)，接着化合物2与草酰氯或氯化亚砜反应将羧基转化成酰氯，得到3-氟-6-碘苯甲酰氯(化合物3)，然后与丙二酸乙酯反应，反应体系经简单后处理后直接在硫酸/醋酸的条件下进行高温脱羧，最终得到目标化合物1(CN105732355；Angewandte Chemie,International Edition,2017,56(40),12288-12291.)；

方法②：利用2-氨基-4-氟苯乙酮为起始原料，在硫酸的作用下重氮化然后与碘化钾反应，得到目标化合物1(Molecular Diversity,2015,19(4),695-701)。

可以看出，上述两个合成方法均有一定的不足之处，方法①的合成步骤中要用到氯化亚砜或草酰氯等活化试剂，均有很强的酸性及腐蚀性，对反应设备要求较高，且对环境非常不友好，环保成本很高；此外，在最后脱羧时要用到大量的醋酸、硫酸，产生大量反应废酸，原子经济性差且产生大量反应废酸不好处理，即增加反应成本又不利于环保；方法②中的原料非常昂贵(1022元/g)，且该反应产率未知，同样要用到大量腐蚀性的硫酸和醋酸，产率也未明确。

发明内容

为了解决现有技术生产3-氟-6-碘苯乙酮(以下简称化合物1)的原子经济性差及产率不能预期的技术问题，而提供一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法。本发明方法符合绿色环保的理念，具有化合物1产物收率高、原子经济性好、成本较低的优势。

为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)2-氨基-5-氟苯乙酮的制备：