[发明专利]一种苯磺顺阿曲库铵杂质C苯磺酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯磺顺阿曲库铵杂质C苯磺酸盐（式V）的制备方法，所述的方法包括如下步骤，1）1R‑四氢罂粟碱‑N‑乙酰‑L‑亮氨酸盐（IV）与苯磺酸甲酯在乙腈中发生甲基化反应；2）反应结束后，加入水，采用二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析，所得收集液浓缩，加水溶解，冷冻干燥，得到苯磺顺阿曲库铵杂质C苯磺酸盐（V），所述的磺顺阿曲库铵杂质C磺酸盐化学纯度大于99.5%，其中步骤1）中反应时加入碱，所述的碱为无机碱。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及苯磺顺阿曲库铵杂质B苯磺酸盐和杂质C苯磺酸盐的制备方法，所述的杂质B苯磺酸盐为（1R）-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉苯磺酸盐，所述的杂质C苯磺酸盐为1R-劳丹素苯磺酸盐。

背景技术

苯磺顺阿曲库铵为非去极化型肌松药，在临床上作全身麻醉辅助药，药效较强，不良反应小。该药的特点是其代谢不经过肝脏和肾脏代谢，因此肝肾损伤患者的药代动力学与无肝肾损伤患者无明显差别，其主要通过在生理pH值及体温下发生霍夫曼消除为1R-劳丹素和单四价丙烯酸盐，单四价丙烯酸盐进一步经非特异性酶水解、霍夫曼消除为丙烯酸和1R-劳丹素。

根据欧洲药典8.7版，其公开了多种苯磺顺阿曲库铵杂质，包括杂质B和杂质C，其中杂质C为1R-劳丹素，其结构分别如下式式I和式II所示：

专利US5556978公开苯磺顺阿曲库铵的制备方法，采用R-四氢罂粟碱与1,5-戊二醇二丙烯酸酯反应得到1R，1R’-去甲基阿曲库铵，再与苯磺酸甲酯室温过夜反应经甲基化得到1R，1R’-阿曲库铵苯磺酸盐，再经柱层析得到苯磺顺阿曲库铵，合成路线如下所示：

专利WO2009133556公开了采用：R-四氢罂粟碱与丙烯酸叔丁酯反应生成草酸盐，再与苯磺酸甲酯30~35℃反应24h得到季胺盐，经拆分，水解，酯化反应得到苯磺顺阿曲库铵，其合成路线如下所示：

文献（黄春美,金潇,徐亮.顺苯磺顺阿曲库铵的合成工艺改进[J].合成化学,2014,22(03):419-422.）公开了1R，1R’-去甲基阿曲库铵与苯磺酸甲酯在乙腈溶剂中，-40℃下反应72h，得到苯磺顺阿曲库铵异构体占比为70%，在一定的反应温度范围内，低温反应，有利于形成苯磺顺阿曲库铵异构体。

文献（李星. 肌松药米库氯铵关键性中间体5’-甲氧基劳丹素的合成研究[D].浙江理工大学,2013.）公开的5’-甲氧基劳丹素的合成方法，其合成路线如下：

即以6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉与碘甲烷形成碘化物，再经硼氢化钾还原得到5’-甲氧基劳丹素。

专利CN103880744A公开了一种5’-甲氧基劳丹素的制备方法，其甲基化反应式如下所示：

以5’-甲氧基去甲基劳丹素与硫酸二甲酯在相转移催化剂存在条件下，在pH为8~9，0~5℃反应5h得到5’-甲氧基劳丹素，卤代烷烃为反应溶媒，但是，经研究发现，以1R-四氢罂粟碱为反应物，参考专利实施例条件制备1R-劳丹素，结果显示，反应7h后，仍有大量的1R-四氢罂粟碱剩余，推测硫酸二甲酯可能在碱水中已经水解，无法继续反应，粗品收率81%，经柱层析后1R-劳丹素收率仅20%，其中1R-四氢罂粟碱可由1R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐经中和游离得到。