[发明专利]一种N-BOC-乙二胺的合成方法

说明书

本发明提供一种N‑BOC‑乙二胺的合成方法，所述N‑BOC‑乙二胺的合成是以乙二胺与叔丁基(对硝基苯基)碳酸酯，(即自制化合物A)发生反应生成的。本发明原料廉价易得，副产物少，操作简单，产品收率和纯度高，三废量少，所述方法具有优异的经济和环保效益。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种N-BOC-乙二胺的新的合成方法。

背景技术：

N-BOC-乙二胺为一种重要的医药中产体，其结构式如下：

关于N-BOC-乙二胺的合成，目前方法众多，具体列举如下：

方法一、最常用的方法还是二碳酸二叔丁酯(BOC₂O)和乙二胺反应，此反应成本最低，但由于乙二胺水溶性较好，反应需要加入相转移催化剂以促进反应，即使如此，反应收率通常也偏低，因为它最主要的副反应是另一个氨基也会发生反应，生成双BOC-基团的乙二胺，其结构式如下：

此副产物在在后期处理时需柱层析分离，但考虑到其成本目前仍是最低，现在仍是合成 N-BOC-乙二胺的重要方法。

方法二、合成方法如下：(Tetrahedron Letters Vol24,p231)

其反应过程生成的化合物A无法使用，而分离出的化合物B和乙二胺反应收率也较低，仅有30～40％，但其生成双保护的乙二胺较少。

方法三、以叔丁基苯基碳酸酯与乙二胺发生反应生成N-BOC-乙二胺(CN108689885)，此方法需要制备由于叔丁基苯基碳酸酯活性较低，需80℃反应18小时，反应时间较长，能耗较高，不利于工业化生产。

其他方法由于各种原因不适合工业化生产，在此就不一一列举。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种N-BOC- 乙二胺的制备方法，具体合成路线如下：

其合成方案，优选步骤如下：(第一步原料倍数为相对于化合物A，第二步原料倍数为相对于化合物B，第三步原料倍数为相对于化合物C)

第一步：室温下对硝基苯酚、氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，滴加BOC₂O，搅拌反应2～3 小时，乙酸乙酯萃取反应液，干燥，浓缩，然后用正己烷搅洗，分层即得化合物A。收率为 94％～96％，其中所述氢氧化钠水溶液浓度为2～4MOL/L。BOC₂O与对硝基苯酚比例为：1～1.1： 1。反应温度为20～25℃。

第二步：化合物A与乙二胺在溶剂一中回流反应5～6小时，冷到室温，加入氢氧化钠水溶液，分层，水层用溶剂萃取2～3次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩大半，析晶，即得产物，即化合物B，此步收率在82～86％。

其中所述的氢氧化钠水溶液、饮和食盐水均可在补加相应无机盐后继续在下一批生产中使用，所述乙酸乙酯、正己烷等均可回收后重复使用。

本发明与现有技术相比，其优势在于：

1.相对于上述方法一、方法二，本发明虽然成本要偏高，但其生成双保护的化合物的含量要低很多，后期分离简便，操作简单，污水量大幅减少，便于工业化生产；

2.相对于上述方法三，本发明由于酚羟基对位有一个强吸电子基团，使得生成的合物A 活性较强，与乙二胺反应时，无须像方法三那样回流18小时，时间大大缩短，同时收率也有所提高，可达82～86％。

附图说明

图1为化合物B(目标产物)的GC检测谱图。