[发明专利]一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种制备白蛋白纳米药物组合物的方法，该方法简单、温和、可控。采用本发明提供的制备方法，在冷冻干燥前，无需采用额外工序除去有机溶剂或浓缩，且制备得到的注射用纳米药物组合物粒径分布均匀，复溶性好，质量优异。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。更具体地，本发明涉及一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法及用途。

背景技术

难溶性药物的注射剂通常使用大量的增溶剂，多数的增溶剂在体内会造成明显的毒副作用。例如市售紫杉醇注射液所用的溶剂系统为聚氧乙烯蓖麻油：乙醇(约为1：1，V/V)，在临床给予治疗剂量的情况下，聚氧乙烯蓖麻油可导致严重的呼吸性窘迫、低血压等过敏反应，甚至可能产生肾毒性和神经毒性。纳米药物的开发避免了增溶剂的使用进而达到降低毒副作用的效果。

Abraxane是Abraxis Bioscience,LLC公司开发的一种注射用紫杉醇白蛋白纳米药物，规格为100mg/瓶，使用剂量为180mg/m²～266mg/m²，约为250mg～450mg/次，其相对于紫杉醇注射液具有毒性低、疗效好等显著优势。然而其制备过程中通常将含紫杉醇的有机相(如氯仿、二氯甲烷等)和白蛋白水溶液经高压均质处理后，真空蒸发除去有机溶剂后，再冷冻干燥得到紫杉醇白蛋白纳米颗粒，制备工艺较为复杂。

专利US6749868和US5560933中公开了一种注射用紫杉醇白蛋白纳米药物的制备方法。其采用有机溶剂溶解紫杉醇，经过高压均质形成药液；再通过薄膜挥发等方法除去溶剂，再冻干形成纳米颗粒。在其制备工艺中，薄膜挥发过程通常需要较高温度，会产生大量的蛋白二聚体或多聚体；同时由于增加了工序，不利于生产效率的提高和成本的降低。

在专利CN102048695公开的白蛋白纳米药物中，主要使用乙醇、丙酮来溶解药物，并且制备的纳米药物溶液浓度较低，若为了满足临床使用100mg/瓶的要求，在后期冷冻干燥之前需要采用透析的方法去除有机溶剂和浓缩，才能获得质量合格的冻干粉末，增加了生产步骤，不利于社会化大生产。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本申请提供了一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法。本申请提供的制备方法工艺简单、可控，在白蛋白纳米药物组合物乳液形成后，可直接进行冻干操作，无需进行蒸发或浓缩等去除溶剂的工艺步骤，非常适合于工业化大生产。且采用本申请提供的制备方法制备得到的白蛋白纳米药物组合物粒径分布均匀，质量稳定，复溶性好。

基于上述目的，本申请提供一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法，包含以下制备步骤：

(a)将治疗性药物溶解于N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中形成药物溶液，即药液；

(b)在适宜温度下将人血白蛋白与纯化水或适宜浓度氯化钠水溶液混合，即形成白蛋白溶液；

(c)将步骤(a)中的药液缓慢加入步骤(b)中所述的白蛋白溶液中，制备成白蛋白纳米药物组合物乳液；直接冻干形成白蛋白纳米药物冻干粉末制剂。

在部分实施方案中，本发明步骤(a)中，所述的N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶剂和N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶剂。

在部分实施方案中，所述N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮与乙醇的体积比为：9：1。

在部分实施方案中，所述N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮与丙酮的体积比为：9：1。

在部分实施方案中，步骤(b)中所述的适宜温度为37～50℃；

在部分实施方案中，步骤(b)中所述的氯化钠水溶液的质量浓度为0.9％～5％。