[发明专利]一种表柔比星脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸表柔比星脂质体，含有脂质双层和内水相，内水相中含有硫酸铵溶液和盐酸表柔比星，所述内水相中硫酸铵的浓度为200‑300mmol/L，硫酸铵与盐酸表柔比星的摩尔比为0.1‑3.0。所述脂质双层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和培化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。所述脂质体的体外释放率20min为30％‑50％，60min为50％‑75％，180min为大于80％。所述的盐酸表柔比星脂质体的形状为球形或椭球形，长轴/短轴的平均值≤2。研究表明通过控制内水相中硫酸铵与药物的比例，在保证药物释放一致和降低过敏反应发生率方面都获得了令人满意的结果。

与相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求于2018年12月4日提出的中国专利申请201811470726.6的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种表柔比星脂质体及其制备方法和用途。

背景技术

盐酸表柔比星又叫盐酸表阿霉素，是蒽环类抗肿瘤药，盐酸表柔比星是盐酸多柔比星的同分异构体，与盐酸多柔比星相比，仅在氨基糖部分4位的羟基由顺式变成了反式。盐酸表柔比星由意大利Farmitalia Carlo Erba公司开发，1984年在意大利上市，1998年在中国上市，是一种广谱的化疗药物，其适应症包括乳腺癌、胃癌、何杰金氏淋巴瘤、肺癌和卵巢癌。盐酸表柔比星的骨髓毒性和心脏毒性均低于盐酸多柔比星，所以目前在临床上被广泛使用。

然而，盐酸表柔比星普通注射液与其它抗肿瘤药物一样，在临床上表现出许多毒副作用。目前药物载体是最经常使用的减少化疗药物毒副作用的手段，其中属脂质体应用最为广泛。国内外已经报道了许多关于盐酸表柔比星脂质体的研究和产品开发工作(周晖,贺霞,杨文涛,等.表柔比星长循环脂质体冻干粉的制备；吴燕,吴诚,梅兴国,等.盐酸表柔比星长循环热敏脂质体的处方优化及体外释药考察；吴燕,吴诚,梅兴国,等.盐酸表柔比星长循环热敏冻干脂质体的处方工艺研究与体外释药机制探讨；方瑜,陈进,吴询燊,等.盐酸表柔比星长循环磁性脂质体的制备及表征；张诚翔,赵炜煜,吕万良.多功能靶向性表柔比星脂质体的制备及其对脑胶质瘤细胞的抑制效应.)。

美国JohnsonJohnson公司也进行了盐酸表柔比星脂质体的研发工作，其采用了硫酸铵(化学式(NH₄)₂SO₄)梯度法装载药物。硫酸铵梯度法是pH梯度法的一种发展形式，它是利用硫酸铵作为水相，首先制备内外均含有硫酸铵的脂质体，然后通过去除脂质体外水溶液中的硫酸铵，使得脂质体内外的硫酸铵浓度形成浓度梯度，而硫酸铵梯度又是产生pH梯度的原动力，即内水相的NH4⁺易分解成NH₃和H⁺，而不同离子对双分子层渗透系数不同，(NH₄)₂SO₄SO₄^2-NH⁺H⁺NH₃。随着中性氨分子离开脂质体，质子被保留在脂质体的内水相中，从而导致脂质体内外相的H⁺浓度差，即产生了一个pH梯度。弱碱性药物进入到内水相酸性环境后变成离子态，阻止其返回外水相并与SO₄^2-形成沉淀，对双分子层有很低的渗透系数，从而使药物能够高效而稳定的装载到脂质体内。该方法适用于装载蒽环类等两性弱碱性药物。美国JohnsonJohnson公司采用该技术装载盐酸表柔比星后能够实现药物的高效装载，临床前研究也表明制备成脂质体后能够明显的增强药效、降低毒性。但是截止到目前，仍没有上市的盐酸表柔比星脂质体产品。