[发明专利]一种奥贝胆酸中间体的制备方法有效
申请号: | 201911223183.2 | 申请日: | 2019-12-03 |
公开(公告)号: | CN112898368B | 公开(公告)日: | 2023-08-18 |
发明(设计)人: | 王启卫;邸相杰;黄晴菲;范挺;黄冲;朱槿;罗媛 | 申请(专利权)人: | 中国科学院成都有机化学有限公司;中国科学院大学 |
主分类号: | C07J9/00 | 分类号: | C07J9/00 |
代理公司: | 成都睿道专利代理事务所(普通合伙) 51217 | 代理人: | 潘育敏 |
地址: | 610000 四川*** | 国省代码: | 四川;51 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 胆酸 中间体 制备 方法 | ||
1.一种奥贝胆酸中间体的制备方法,所述奥贝胆酸中间体的通式如式(Ⅱ)所示,
其特征在于,包括如下步骤:
S1,偶联反应:式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂在偶联反应催化剂的作用下发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体;所述偶联反应催化剂为金属钯催化剂和配体L的混合物;所述配体L为式(a)所示的手性PyBOX配体:
(a)
式中,Y=O,R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、烷基或取代的芳基;所述取代的芳基是指被一个或多个下述任选基团取代的芳基:烷基、烷胺基或烷氧基;
S2,氢化反应:式(Ⅵ)所示的中间体经氢化反应得到式(Ⅶ)所示的中间体;
S3,脱保护反应:式(Ⅶ)所示的中间体经脱保护反应得到式(Ⅱ)所示的中间体;
其中,X1,X2各自独立地选自Cl、Br或I;
R2选自H、C1-C20烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C1-C20烷基芳基、C1-C20烷基杂芳基或取代的硅基;所述取代的硅基是指被以下一个或多个基团任选取代的硅基:C1-C12烷基;
R3为H或羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸中间体的制备方法,其特征在于,步骤S1的偶联反应的具体步骤为:称取偶联反应催化剂加入反应器中,向反应器中加入溶剂,并在惰性气体环境下加入原料(V)和乙烯基格氏试剂,在-20~50℃的温度下反应1~15h后,得到化合物(VI)。
3.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法,其特征在于,所述金属钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、二氯化钯、二溴化钯或钯配合物。
4.根据权利要求3所述的奥贝胆酸中间体的制备方法,其特征在于,所述钯配合物的通式为PdMaXb;其中,M选自芳基膦、烷基膦、丙烯、苯丙烯、乙腈、苯甲腈、1,5-环辛二烯、乙酰丙酮或二亚苄基丙酮;X为卤素;a选自0~2;b选自0~2。
5.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法,其特征在于,所述乙烯基格氏试剂选自乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁或乙烯基碘化镁。
6.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法,其特征在于,所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯或三甲苯。
7.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法,其特征在于,所述原料(V)、所述乙烯基格氏试剂和所述偶联反应催化剂的摩尔比满足:1:1~6:0.005~0.1。
8.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法,其特征在于,步骤S2的氢化反应的具体步骤包括:中间体(VI)在氢化反应催化剂的作用下氢化反应得到化合物(VII);所述氢化反应催化剂选自Pd/C、兰尼镍或PtO2。
9.根据权利要求1所述的奥贝胆酸中间体的制备方法,其特征在于,步骤S3的脱保护反应的具体步骤包括:化合物(VII)在碱性溶液中脱去3-位和24-位保护基,酸化得到中间体(II)。
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