[发明专利]一种RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物及其应用

权利要求书

1.一种靶向RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物，其特征在于：其结构包括三个部分组成：A.RGD靶向肽；B.连接子；C.抗癌药物喜树碱。

2.一种具有靶向作用的RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物，其特征在于：其分子式为CPT(喜树碱)-Arg-Gly-Asp-NH₂，其中喜树碱与多肽偶联是使用丁二酸干作为连接体。

3.根据权利要求1或2所述的RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物，其特征在于：所述连接RGD多肽与喜树碱的连接体具有以下化学结构：

其中，左右两端分别以酯键和酰胺键的形式与喜树碱和多肽进行连接。

4.根据权利要求3所述的RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物，其特征在于：

5.任一权利要求1，2，3，4所述的RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物的制备方法，包括以下步骤：(1)进行喜树碱20-OH的修饰，在20-OH处用丁二酸干进行修饰；(2)采用固相多肽合成的方法进行制备多肽；然后在树脂上将已修饰过的喜树碱进行偶联；最后将已经偶联喜树碱的靶向肽从树脂上裂解下来，得到靶向多肽-喜树碱偶联物粗品。

6.根据权利要求5所述的RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的喜树碱的修饰具体方法如下：以喜树碱和丁二酸干为原料，除水的DCM为溶剂，加入DBU在0℃至室温的条件下进行反应，4h后反应结束，用甲醇重结晶进行纯化；步骤(2)所述的具体合成方法如下：以Rink amide resin树脂为起始原料，用DCM侵泡30min，然后用哌啶/DMF脱去保护；(b)将Fmoc-Asp(OTBu)-OH和HBTU溶解在DMF中，与树脂进行连接，并加入DIEA进行反应；(c)反应结束后使用哌啶/DMF脱去保护；(d)按照上述(b)和(c)中的方法对Fmoc-Gly-OH和Fmoc-Arg(pdf)-OH进行连接；(e)所需氨基酸合成结束后，将已修饰的喜树碱、HBTU、DMAP、EDC溶于DMF中与树脂进行偶联，直至反应结束；(f)使用TFA、H₂O、TIS将靶向多肽-喜树碱偶联物从树脂上裂解下来，得到粗品。

7.权利要求1-4中任一项所述RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物的应用：

(1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂的应用；

(2)在制备治疗肿瘤化合物中的应用。

8.根据权利要求7所述的RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物的应用，其特征在于：所述的真核生物为哺乳动物；所述的肿瘤细胞为癌细胞；所述的癌细胞为肝癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、人脑胶质瘤细胞、黑色素癌细胞、胶质母细胞瘤细胞、宫颈癌细胞、鼻咽癌细胞、脑癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞。

9.一种治疗肿瘤的化合物，包括权利要求1-4中任一项所述的RGD多肽-喜树碱多肽药物偶联物。

10.根据权利要求9所述的治疗肿瘤的化合物，其特征在于：所述肿瘤包括实体瘤或非实体瘤；所述肿瘤具体为肝癌、乳腺癌、肺癌、黑色素癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、鼻咽癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌等。