[发明专利]盐酸美金刚杂质C的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸美金刚杂质C的制备方法。本发明的制备方法包括中间体D在酸性条件下，水解得到杂质C。该制备方法新颖、原料易得、合成简单、实用性强。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及盐酸美金刚杂质C的制备方法。

背景技术

盐酸美金刚，化学名：3,5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐(MemantineHydrochloride)，是由德国Merz公司研制的治疗痴呆症药物，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。2002 年2月，欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，同年8月以商品名Axura在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA) 批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。

专利WO2009057140A2公开了一种盐酸美金刚的主要合成路线：以1,3-二甲基金刚烷为原料，经里特(Ritter)反应得到中间体A，中间体A在氢氧化钠碱性条件下水解，氯化氢成盐得到盐酸美金刚。

该路线关键问题在于反应过程中存在副反应杂质1-羟基-3-氨基-5,7-二甲基金刚烷盐酸盐 (杂质C)，该杂质因从制备出来的样品的理化性质研究发现溶解性极差，因此按照当前 USP42标准将原料药加入5N氢氧化钠溶液游离后用正己烷提取很容易因溶解、提取不充分导致对该杂质含量的判断严重偏低，从而增加药品安全风险；因此研究该杂质制备方法并用于原料药和制剂质量控制具有重要的意义。

发明内容

本发明人对上述盐酸美金刚的制备路线进行研究过程中，发现中间体A与少了一个甲基的化合物B在反应选择性方面具有明显差异，化合物B在盐酸条件下能够发生水解，而化合物A采用与化合物B相同的水解条件以及对反应酸的浓度进行调整均未制备得到的盐酸美金刚，而主要得得到氯代杂质等。

本发明人试图根据上述报道的盐酸美金刚碱性水解条件以及进行进一步的优化调整制备该路线关键工艺杂质C，则均未发生反应，通过大量实验后，本发明人最终得到杂质C的下述制备方法。

本发明提供了一种盐酸美金刚杂质C制备方法，所述的制备方法包括：中间体D在酸性条件下，水解得到杂质C：

在本发明的制备方法中，所述酸性条件可选地在盐酸中进行水解反应；这里，所述的盐酸质量浓度为5％-38％。

在本发明的制备方法中，所述水解反应的反应温度为100-125℃，优选地，为120℃。

在上述制备方法中，所述的制备方法进一步包括：以1,3-二甲基金刚烷为起始物料经里特反应(Ritter)制备得到中间体A；中间体A在浓硫酸和浓硝酸作用下生成中间体D：

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种盐酸美金刚杂质C制备方法，所述的制备方法包括：

1)1,3-二甲基金刚烷为起始物料，经过里特反应(Ritter)制备得到中间体A，中间体A 在浓硫酸/浓硝酸作用下生成中间体D；

2)将步骤1)得到中间体D在酸性条件下，水解得到杂质C；

在一些实例中，所述酸性条件可选地在盐酸中进行水解反应；这里，所述的盐酸质量浓度为5％-38％。

在一些实例中，所述水解反应的反应温度为100-125℃，优选地，为120℃。